Aumentar nuestra comprensión de los procesos celulares requiere información sobre los tipos de biomoléculas involucradas, sus ubicaciones, y sus interacciones. Esto requiere que las moléculas estén marcadas sin afectar los procesos fisiológicos (bioortogonalidad). Esto funciona cuando los marcadores se acoplan muy rápida y selectivamente utilizando moléculas pequeñas y "química de clic". En el diario Angewandte Chemie , un equipo de investigadores ha introducido un nuevo tipo de reacción de clic que también es adecuada para células y organismos vivos.

Como ejemplo, el etiquetado de biomoléculas permite la localización y caracterización de tumores cuando se inyecta un anticuerpo que se une a moléculas específicas en las células tumorales. Luego también se inyecta un tinte. Los anticuerpos y el tinte están equipados con pequeños grupos moleculares que casi no tienen influencia en los procesos celulares. Cuando se encuentran con su contraparte, se unen de forma inmediata y específica entre sí sin reacciones secundarias, con la misma facilidad con que las dos partes se unen. Aquí es de donde proviene el término química de clic. El tinte solo permanece adherido a las células tumorales, haciéndolos detectables.

La reacción química de clic más conocida es la reacción azida-alquino. Un grupo azida reacciona con un grupo alquino para formar un anillo de cinco miembros. Sin embargo, esta reacción requiere un catalizador de cobre tóxico, haciéndolo inadecuado para los sistemas vivos. Una alternativa es el uso de alquinos cíclicos, en el que el triple enlace está sometido a tanta tensión que la reacción funciona sin catalizador. Todavía, el ciclo puede ser inadecuado para algunas aplicaciones.

Un equipo dirigido por Justin Kim en el Instituto de Cáncer Dana-Farber y la Escuela de Medicina de Harvard ahora ha desarrollado una reacción de clic alternativa con lineal, alquinos terminales, que funciona rápidamente y no contiene catalizadores en condiciones fisiológicas complejas. Después de un análisis preciso de las interacciones electrónicas en alquinos y pruebas con una variedad de sustituyentes, el equipo descubrió que ciertos alquinos con halógenos en ambos lados del triple enlace son lo suficientemente reactivos. El truco consistía en equilibrar las diferentes influencias de los sustituyentes individuales para que los alquinos estuvieran suficientemente activados (activación push-pull) para reaccionar sin un catalizador y al mismo tiempo estar a salvo del ataque de los componentes celulares. Para la otra mitad de la unidad de clic, el equipo eligió usar N, N-dialquilhidroxilaminas (compuestos orgánicos que contienen nitrógeno y oxígeno) en lugar de las azidas convencionales. Los productos de reacción resultantes (N-óxidos de enamina) son biocompatibles.

Estas nuevas reacciones de clic (eliminaciones retro-Cope) son muy rápidas. Los productos se forman regioselectivamente, y los componentes son suficientemente estables y pueden introducirse fácilmente en biomoléculas. Esto amplía el espectro de reacciones de acoplamiento bioortogonal para el marcaje celular en sistemas vivos.