Cuando los animales experimentan una lesión grande, como la pérdida de una extremidad, el cuerpo comienza de inmediato una respuesta de curación de la herida que incluye sellar el sitio de la herida y reparar el daño local. En muchos animales, incluidos los humanos, cuando se atiende el sitio local de la herida, esta respuesta termina. Sin embargo, en algunos animales, la respuesta inicial a la herida pronto pasa a otra etapa de curación:la regeneración, la regeneración de las partes que se perdieron.

Peter Reddien, miembro del Instituto Whitehead, también profesor de biología en el MIT e investigador médico de Howard Hughes (HHMI), ha estudiado durante mucho tiempo un gusano plano conocido como planaria (Schmidtea mediterranea), capaz de regenerar cualquier parte de su cuerpo, para comprender los mecanismos regeneración subyacente. Una nueva investigación del científico del personal M. Lucila Scimone, los estudiantes graduados Jennifer Cloutier y Chloe Maybrun, y Reddien identifican un gen no descrito anteriormente, el equinoccio, que desempeña un papel clave en el inicio de la transición de la etapa inicial de curación de heridas a la etapa de regeneración en las planarias. El trabajo, publicado en Nature Communications el 18 de mayo, también revela un papel importante para la epidermis de la herida, la piel que crece para cubrir el sitio de la herida, en el inicio de la regeneración. Descubrir qué permite que animales como las planarias vuelvan a crecer partes del cuerpo perdidas puede informar al campo de la medicina regenerativa, que busca comprender los límites de la cicatrización de heridas en humanos y mejorar nuestra capacidad de recuperación y regeneración.

"Cuanto más entendamos sobre los genes y los mecanismos que juegan un papel clave en la regeneración en animales que son capaces de hacerlo, mejor podremos entender por qué los humanos carecen de esa capacidad y, tal vez, la viabilidad de futuros enfoques para mejorar la cicatrización de heridas humanas". dice el coautor Scimone.

El caso del gen misterioso

Cuando los investigadores comenzaron este proyecto, no tenían idea de que los llevaría a identificar un nuevo gen que era crucial para la regeneración. Originalmente se propusieron aprender más sobre bmp4, un gen que habían estudiado previamente. La señalización de BMP, que incluye bmp4, está involucrada en el patrón dorsal-ventral, o la formación del cuerpo alrededor de un eje entre sus lados superior (dorsal) e inferior (ventral). Anteriormente, Reddien había descubierto que bmp4 era necesario para la regeneración después de las lesiones en el costado de un animal. Usando nuevas tecnologías que no existían cuando estudiaron el gen por primera vez, los investigadores ahora encontraron que las planarias sin bmp4 no se regeneraron después de grandes lesiones en cualquier parte del cuerpo. Esto sugirió un papel mucho más fundamental para bmp4 en la regeneración de lo que esperaban los investigadores, dado que su función principal se relaciona con un solo eje del cuerpo. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, junto con su papel en el patrón dorsal-ventral, bmp4 podría ayudar a activar un gen desconocido que desempeñaba un papel importante, aún no identificado, en la regeneración. Por lo tanto, Bmp4 sería necesario para la regeneración debido a su conexión con este gen misterioso.

Los investigadores comenzaron a buscar genes regulados por bmp4 y encontraron un candidato prometedor. Aprendieron que se necesitaba bmp4 para activar su gen misterioso durante la respuesta inicial de curación de heridas, y que el gen misterioso era crucial para que la curación de heridas progresara hacia la regeneración después de lesiones grandes. Cuando el gen no estaba activado, no se producían los pasos que normalmente siguen a la respuesta inicial de cicatrización de heridas para preparar el cuerpo para la regeneración. La herida sanaría, pero las partes que faltaban nunca volverían a crecer, como sucedería en un ser humano. Los investigadores nombraron equinoccio al gen misterioso en honor a su aparición durante un período de transición clave para mover el cuerpo hacia la renovación.

"Sabemos de algunos genes que, cuando se desactivan, no se producen las características de la regeneración", dice el coautor Cloutier. "Cuando el equinoccio no está activado, vemos una inhibición aún más poderosa de la regeneración en una fase temprana. Parece ser necesario desde el principio para permitir que continúen los otros pasos".

La piel adquiere un papel protagonista

Los investigadores encontraron que el equinoccio se expresa o está activo en la epidermis de la herida, un tejido de la piel que es parte integral de la regeneración después de grandes lesiones en varios animales y, sin embargo, no se sabía que desempeñara un papel en la señalización que inicia la regeneración en las planarias. Después de una lesión, la epidermis de la herida cubre y protege el sitio de la herida. A medida que los animales comienzan la regeneración, la epidermis de la herida facilita la formación de un crecimiento de células llamado blastema, en el que el cuerpo produce los tipos de células que necesita para reemplazar las partes perdidas en la herida. En consecuencia, los investigadores encontraron que el equinoccio es necesario para la regeneración en cualquier lesión que requiera un blastema, esencialmente cualquier lesión externa grande donde los tejidos de reemplazo crecen fuera del cuerpo.

Anteriormente, el laboratorio de Reddien había encontrado genes clave necesarios para la regeneración expresados ​​en gran medida en el músculo. El músculo de las planarias mantiene un plano activo del cuerpo, una red de genes posicionales que permite que las células y los tejidos sepan dónde se supone que deben estar. Después de una lesión que requiere regeneración, estos genes posicionales modifican su mapa corporal cerca del sitio de la herida y guían a las nuevas células en la construcción de tejidos de reemplazo en los lugares correctos. Sin embargo, si no se expresa el equinoccio, entonces el tejido muscular no vuelve a escalar su mapa. El cuerpo tampoco aumenta la producción de células madre planarias o no comienza a diferenciar las células madre en los tipos de células que se perdieron. Juntos, estos hallazgos refuerzan la comprensión de los investigadores de los pasos completos necesarios para que ocurra la regeneración, revelando un papel clave temprano para la epidermis de la herida, a través de su expresión de equinoccio, en la secuencia de señalización que permite el nuevo crecimiento después de una lesión.

"Hay una cascada de eventos en los que la señalización de la herida activa, entre otros genes, el equinoccio; el equinoccio promueve la expresión génica inducida por la herida en el músculo; y eso promueve el restablecimiento de la información posicional que luego puede conducir a la regeneración", dice Reddien. "Lo emocionante de completar esta imagen es que estamos identificando la lógica regulatoria clave que puede generar la regeneración".