Durante los últimos años, CRISPR ha acaparado los titulares por ayudar a tratar a pacientes con afecciones tan variadas como la ceguera y la enfermedad de células falciformes. Sin embargo, mucho antes de que los humanos eligieran CRISPR para combatir los trastornos genéticos, las bacterias usaban CRISPR como sistema inmunitario para combatir los virus.

En las bacterias, CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) funciona robando pequeños fragmentos de ADN de virus infectados y almacenando esos fragmentos en los genes de las bacterias. Estos fragmentos de ADN, llamados espaciadores, luego se copian para formar pequeñas etiquetas, que se adhieren a las proteínas que flotan hasta que encuentran una pieza de ADN coincidente. Cuando encuentran una coincidencia, la reconocen como un virus y la cortan.

Ahora, un artículo publicado en Current Biology por investigadores del Departamento de Física y Astronomía de la Universidad de Pensilvania muestra que el riesgo de autoinmunidad juega un papel clave en la forma en que CRISPR almacena información viral, guiando cuántos espaciadores conservan las bacterias en sus genes y cuánto duran esos espaciadores.

Idealmente, los espaciadores solo deberían coincidir con el ADN que pertenece al virus, pero existe una pequeña probabilidad estadística de que el espaciador coincida con otro fragmento de ADN en la bacteria misma. Eso podría significar la muerte por una respuesta autoinmune.

"El sistema inmunitario adaptativo de los vertebrados puede producir trastornos autoinmunes. Son muy graves y peligrosos, pero la gente realmente no había considerado eso detenidamente para las bacterias", dice Vijay Balasubramanian, investigador principal del artículo y profesor de Cathy y Marc Lasry de Física en la Escuela de Artes y Ciencias.

Equilibrar este riesgo puede poner a la bacteria en una especie de aprieto evolutivo. Tener más espaciadores significa que pueden almacenar más información y defenderse de más tipos de virus, pero también aumenta la probabilidad de que uno de los espaciadores coincida con el ADN de la bacteria y desencadene una respuesta autoinmune.

Balasubramanian, junto con los coautores Hanrong Chen del Instituto del Genoma de Singapur y Andreas Mayer del University College London, se dieron cuenta de que la bacteria podría evitar esto al tener espaciadores más largos. Al igual que una contraseña más larga puede ser más difícil de descifrar, es menos probable que un espaciador más largo coincida con el ADN de la bacteria. Esto significa que las bacterias con espaciadores más largos podrían tener más espaciadores en general sin el riesgo de desencadenar una respuesta autoinmune.

Con esta idea en la mano, los investigadores construyeron un modelo matemático para calcular la relación entre la longitud del espaciador y la cantidad total de espaciadores que la bacteria debería poder almacenar sin correr el riesgo de una respuesta autoinmune.

Una vez que elaboraron el modelo matemático, verificaron si su predicción era cierta en bacterias reales al observar el ADN CRISPR de miles de especies y comparar la longitud del espaciador con la cantidad de espaciadores almacenados.

Los investigadores encontraron una relación constante y estrecha entre la longitud del espaciador y la cantidad de espaciadores.

"La sorpresa para mí es que coincidía tan bien con solo salir de la caja", dice Balasubramanian. "Este es un marco teórico muy simple. Existe el riesgo de autoinmunidad, pero es bueno tener más memoria inmune, y debes equilibrar estas dos consideraciones. Es muy, muy raro que algo tan simple coincida con los datos".

Balasubramanian dice que el éxito del modelo muestra que este marco de compensaciones matemáticas simples podría aplicarse a sistemas más complejos, como el sistema inmunitario de los vertebrados, incluidos los humanos.

"Simplemente haciendo ese tipo de razonamiento estadístico se puede progresar mucho", dice. "Así que tal vez podamos volver a la inmunidad de los vertebrados y utilizar las mismas técnicas".

Este estudio también se encuentra entre los primeros en describir la importancia de la respuesta autoinmune en las bacterias. Balasubramanian y sus colaboradores esperan que los estudios futuros de CRISPR consideren el riesgo de autoinmunidad.

En cuanto al trabajo futuro de su grupo, su objetivo es explorar cómo CRISPR almacena información en respuesta a la evolución de los virus. Y aunque un modelo estadístico de genes bacterianos en evolución puede parecer muy alejado de la vida cotidiana, Balasubramanian dice que este trabajo sienta las bases para una comprensión más amplia de la inmunidad, de manera que puede permitir una comprensión más profunda de virus como la gripe estacional o el nuevo SARS-CoV. -2 variantes.

Balasubramanian dice:"Todas estas son piezas de un rompecabezas más grande".