La interfaz de diseño de entrada de MVsim proporciona especificación de parámetros interactivos para sistemas de interacción multimolecular multivalente. un Una interfaz de apuntar y hacer clic permite al usuario seleccionar el número de ligandos (hasta tres) y las valencias de los ligandos y receptores (hasta trivalentes) que componen el sistema multivalente. Según el diseño elegido, el usuario especifica la estructura de cada uno de los ligandos ingresando el peso molecular aplicable (MW); los diámetros del dominio de unión (Ø); las longitudes de contorno (lc de los enlazadores (es decir, la distancia máxima de extremo a extremo; por ejemplo, 3,5 Å y 1,5 Å por aminoácido para una espiral aleatoria y una hélice alfa, respectivamente); y las longitudes de persistencia (lp) de los enlazadores. Además, se resaltan las interacciones combinatorias aplicables (numeradas del 1 al 9) únicas para cada emparejamiento de receptor-ligando. Los campos de parámetros permiten la entrada de constantes de velocidad monovalentes para cada interacción por pares. Las interacciones sin unión se pueden indicar con k en y k desactivado valores de cero (por ejemplo, como se ilustra con el Ligando B en amarillo para las interacciones "1" y "5"). b Un campo de entrada permite al usuario especificar patrones de las concentraciones totales de ligandos a granel. Se produce una fase de asociación durante períodos de concentración de ligando a granel distinta de cero (p. ej., 90–270 s para el ligando B). Las fases de disociación ocurren cuando el ligando se elimina de la solución a granel (p. ej., 360–720 s para el ligando A). Aquí, el Ligando C se especifica como presente continuamente en solución durante los 720 s del transcurso del tiempo de interacción. La pantalla gráfica permite la visualización del patrón de pulso de concentración a granel especificado. c Parámetros de entrada de usuario para el receptor. La concentración del receptor se puede especificar como una densidad de superficie que imita la SPR (medida en RU; donde 1 RU equivale a ~1 pg/mm 2 ) o una concentración molar. La topología del receptor se especifica de la misma forma que se ha descrito anteriormente para los ligandos. d El MVsim La pestaña del controlador permite iniciar, iterar y exportar simulaciones vinculantes. "Iniciar" ejecuta una simulación. "Re-run" ejecuta una simulación abreviada utilizada cuando no se realizaron cambios en la valencia o la topología del sistema. "Restablecer" reinicia la aplicación y borra los parámetros de entrada del usuario de todos los campos. Crédito:Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-32496-6
Un equipo dirigido por ingenieros biomédicos de la Universidad de Minnesota Twin Cities ha desarrollado una aplicación de acceso universal que puede simular interacciones moleculares complejas, lo que permitirá a los investigadores diseñar mejores tratamientos para enfermedades como el cáncer y la COVID-19.
El documento se basa en un estudio que los investigadores publicaron en 2019. Ahora, ampliaron la tecnología para simular interacciones moleculares aún más complejas, facilitaron el uso de la aplicación para los no expertos y aplicaron sus hallazgos para arrojar luz sobre cómo el SARS -El virus CoV-2 infecta el cuerpo.
El estudio se publica en Nature Communications y la aplicación, llamada MVsim, está disponible gratuitamente para otros investigadores en GitHub.
El simulador predice la fuerza, la velocidad y la selectividad de las interacciones multivalentes, que involucran moléculas que tienen múltiples sitios de unión y pueden usarse para desarrollar medicamentos para enfermedades, en particular el cáncer y la COVID-19.
"Las interacciones multivalentes son realmente importantes en los sistemas biológicos naturales, y ahora están comenzando a explotarse creativamente para crear nuevos medicamentos terapéuticos que aprovechen sus propiedades de unión únicas", dijo Casim Sarkar, autor principal del artículo y profesor de la Universidad de Minnesota. Departamento de Ingeniería Biomédica.
"Con los medicamentos multivalentes, en principio, puede atacar las células de manera muy específica de una manera que no es posible con los medicamentos monovalentes estándar, pero hay muchas variables a considerar en su diseño y hasta la fecha se ha realizado gran parte del trabajo en el campo. a través de ensayo y error experimental", añadió Sarkar. "Ahora, usando MVsim, podemos hacer buenas predicciones que se pueden usar para diseñar de manera más racional tales terapias".
Muchos medicamentos contra el cáncer no solo se unen a las células tumorales, sino también a las células a las que no están destinados, lo que a menudo crea efectos secundarios no deseados para el paciente. Al optimizar la especificidad de las interacciones multivalentes mediante MVsim, los investigadores pueden diseñar fármacos que se dirijan más específicamente a las células de un tumor y minimicen la unión a otras células del cuerpo.
Otro ejemplo es el virus SARS-CoV-2. Los científicos saben que el virus está evolucionando para infectar mejor nuestras células y evadir nuestro sistema inmunológico, pero los mecanismos moleculares detrás de cómo el virus hace esto son relativamente desconocidos. Usando su tecnología MVsim, los investigadores de la Universidad de Minnesota pudieron explorar este proceso más a fondo, descubriendo las tasas a las que los dominios de unión individuales dentro de la proteína de pico multivalente del virus cambian entre un estado de infección celular y un estado de evasión inmune.
"We essentially have a computational microscope that allows us to look under the hood and see what multivalent proteins such as the SARS-CoV-2 spike protein are doing at a molecular level," Sarkar explained. "This level of molecular detail is hard to capture with a physical experiment. One of the real powers of MVsim is that we can not only learn more about how these systems work but we can also use this tool to design new multivalent interactions for diseases like cancer and COVID-19."
The researchers have already identified potential ways to limit the infectivity of current and future SARS-CoV-2 variants, which they plan to test soon. Engineered multivalent self-assembled binder protein against SARS-CoV-2 RBD
