¿Qué pasaría si los científicos pudieran desarrollar un analgésico a base de opioides que no sea adictivo y tenga efectos secundarios limitados?

Eso es posible en base a los nuevos hallazgos de un equipo internacional de científicos que incluyeron contribuciones de los mejores investigadores del Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC.

El equipo internacional capturó la estructura cristalina del receptor opioide kappa, fundamental para aliviar el dolor, en acción sobre la superficie de las células del cerebro humano. Los investigadores también hicieron otro descubrimiento importante:un nuevo compuesto a base de opioides que, a diferencia de los opioides actuales, activa solo el receptor opioide kappa, generando esperanzas de que puedan desarrollar un analgésico que no tenga riesgo de adicción y, por lo tanto, ninguna de las devastadoras consecuencias y efectos secundarios que la acompañan.

Los hallazgos aparecen en la edición del 4 de enero de la revista Celda . Son un ejemplo de cómo los científicos del Centro Michelson de la USC colaboran con una variedad de expertos en múltiples disciplinas para realizar investigaciones innovadoras. incluida la adicción a los opioides.

Primero, no hagas daño

El desafío actual al que se enfrentan los científicos en la investigación y el desarrollo de fármacos es doble:desarrollar nuevas alternativas para aliviar el dolor y minimizar los efectos secundarios. En medio de una crisis de adicción a los opioides, esto es una tarea difícil, y es urgente. Más de 1 de cada 10 estadounidenses sufren dolor crónico, según los Institutos Nacionales de Salud. Al mismo tiempo, millones de estadounidenses son adictos a los opioides.

Capitaneado por investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, El equipo de 24 científicos en este último estudio incluyó a tres científicos del Centro Michelson de la USC que se encuentran entre los nombres más reconocidos en la investigación sobre los receptores especiales que se encuentran en la superficie de la neurona:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov y Vsevolod "Seva" Katritch. Los tres están afiliados al Colegio de Letras de USC Dornsife, Artes y Ciencias.

Los receptores acoplados a proteína G, que se encuentra en la superficie de la membrana, son los guardianes de la comunicación con las células y, por lo tanto, son el objetivo previsto de la mayoría de las terapias. La solución al dolor La enfermedad y otras afecciones comienzan con la comprensión y la visualización muy clara de la estructura de los receptores cuando están inactivos y cuando están activos. interactuar con un compuesto farmacológico.

Típicamente, Los científicos determinan la estructura de los receptores forzando a las proteínas a entrar en una red cristalina que luego exponen a los rayos X. Esencialmente, quieren crear un modelo preciso del receptor cuando interactúa y no interactúa con un compuesto farmacológico.

Sin embargo, Estos receptores acoplados a proteína G son difíciles de capturar en un estado estabilizado con la cristalografía de rayos X tradicional. Como niños pequeños que se portan mal, son muy dinámicos, moverse con frecuencia y muy frágil. Por eso Stevens, Cherezov y Katritch desarrollaron algunas técnicas innovadoras para esta clase especial de proteínas que han dado lugar a una cristalografía más precisa.

A nivel celular, su trabajo ha llevado a una mayor comprensión de los receptores y sus comportamientos. Desde una perspectiva holística, su investigación explica cómo los humanos responden a las drogas. Es más, han sentado las bases para una nueva ola de terapias que están dirigidas con mucha más precisión que sus predecesoras para abordar enfermedades y afecciones con menos efectos secundarios no deseados.

El poder de tres

Stevens es un químico y biólogo molecular aclamado como pionero en la resolución de las estructuras de los receptores acoplados a proteínas G. Desarrolló un método de experimentación conocido como "cristalografía de alto rendimiento" en biología estructural, que usa robótica, software de procesamiento y gestión de datos, así como dispositivos de manipulación de líquidos y detectores para realizar millones de pruebas.

Cherezov es un biólogo estructural que desarrolló nuevas formas de agrupar proteínas de membrana caprichosas como los receptores acoplados a proteínas G en cristales de buen comportamiento. Utiliza lípidos similares a los que se encuentran en las membranas celulares para formar una "fase cúbica" especial. Esta técnica asegura que los receptores se comporten como si nunca hubieran salido de su casa en la membrana, incluso cuando forman cristales.

La tecnología Lipidic Cubic Phase se ha aplicado con éxito a la mayoría de los GPCR que se han resuelto, incluyendo la estructura anterior del receptor opioide kappa en su estado inactivo, según Cherezov. Al agregar un nanocuerpo estabilizador, los investigadores pueden capturar la estructura en un estado completamente activo, él dijo.

Katritch, un biofísico y biólogo computacional, ha desarrollado modelos informáticos de interacciones de receptores con ligandos que activan o inactivan receptores. Esto permite a los científicos probar rápidamente las interacciones del receptor con millones de ligandos en un laboratorio virtual, su computadora, para que puedan seleccionar las moléculas que tienen las propiedades terapéuticas más beneficiosas para más pruebas.

En el caso del receptor opioide kappa, Sus análisis informáticos permitieron a los científicos modificar la química de los ligandos para que finalmente desarrollaran ligandos que afectaran solo al receptor opioide kappa.

En la actualidad, la mayoría de los opioides se unen a varios receptores opioides en la membrana de las células cerebrales, que tiene su parte de inconvenientes. Alivian el dolor pero causan una variedad de efectos secundarios, desde náuseas hasta entumecimiento, estreñimiento, ansiedad, dependencia severa, alucinaciones e incluso la muerte por depresión respiratoria.

En este estudio, los modelos informáticos revelaron las formulaciones que crearían el vínculo más fuerte entre el ligando y el receptor opioide kappa sin afectar a otros receptores.

Katritch dijo que las últimas investigaciones pueden allanar el camino para un gran avance farmacológico.

"Ya hemos encontrado que la estructura del receptor opioide kappa inactivo es muy útil para descubrir candidatos potenciales para un nuevo analgésico, "Dijo Katritch." Ahora con la estructura del receptor activo, tenemos una plantilla para diseñar nuevos tipos de analgésicos que no tengan efectos secundarios perjudiciales para los pacientes y reducirían la carga que la adicción a los opioides ha impuesto a la sociedad ".