Medicamentos como Ozempic y Mounjaro están compuestos de moléculas llamadas péptidos acilados que están diseñadas para circular por el cuerpo y regular la producción de insulina. Esto permite a los adultos con diabetes tipo 2 recibir una inyección semanal en lugar de controlar sus niveles de insulina cada pocas horas. Con ligeras modificaciones, esta clase de terapia también está aprobada para su uso en la pérdida de peso y en el tratamiento de la obesidad.
Pero estas moléculas a veces se vuelven inestables cuando entran en contacto con ciertas superficies de los contenedores, lo que dificulta la formulación y fabricación de este tipo de medicamentos.
El profesor Norman Wagner de la Universidad de Delaware y un equipo de investigadores trabajaron con socios de la compañía farmacéutica Eli Lilly para estudiar por qué esta clase de materiales experimenta esta inestabilidad, un fenómeno conocido como formación de ouzo, que puede enturbiar la solución cuando entra en contacto con ciertas superficies. diseñado para repeler el agua, inutilizando el medicamento.
El equipo de investigación estudió cómo se comportaban los péptidos cuando estaban en contacto con superficies como vidrio, termoplásticos y polímeros sintéticos, para comprender la mecánica fundamental detrás de lo que estaba sucediendo con el fin de proporcionar soluciones para reducir las fallas en la fabricación de productos farmacéuticos.
Los investigadores informaron sus hallazgos en un artículo en las Proceedings of the National Academy of Sciences. (PNAS ), que ofrece información valiosa para guiar la síntesis, formulación, fabricación y almacenamiento de péptidos de esta clase de moléculas. Es un trabajo que podría ayudar en esta clase de medicamentos.
Además de Wagner, los coautores del artículo de Eli Lilly and Company incluyen a Ken Qian, director, y Kevin Seibert, vicepresidente. Otros coautores de la UD incluyen al autor principal del artículo, Qi Li, ex investigador postdoctoral en el departamento de ingeniería química y biomolecular de la UD y al Centro para la Ciencia de Neutrones, y Vasudev Tangry, ex estudiante universitario del proyecto.
Lo común, explicó Wagner, es que las formulaciones de medicamentos deben permanecer estables en solución, para que las moléculas no formen grandes agregados, que pueden ser dañinos si se inyectan en el cuerpo.
"Es un camino bastante complicado pasar de una molécula estable en solución y formulación a una inestable", dijo Wagner, presidente de Unidel Robert L. Pigford, ingeniería química y biomolecular de la UD. "Implica que la molécula se adsorba o se adhiera a una superficie como un recipiente y cree pequeños agregados que se convierten en núcleos para el crecimiento de agregados visibles, lo que lleva a una solución que se parece a la bebida clásica ouzo".
Ouzo es un licor griego que es estable por sí solo pero se vuelve turbio cuando se mezcla con agua. La turbidez se produce porque el anís contenido en el licor no es soluble en agua, por lo que las gotas permanecen en la solución, creando la apariencia turbia de la bebida.
Esto podría estar bien para una libación refrescante, pero cuando sucede con las moléculas en la industria farmacéutica, es problemático. También puede resultar costoso.
"Entonces, podría tener un recipiente donde estoy fabricando esta molécula y, en las etapas finales, este recipiente podría contener algo así como el equivalente a más de un millón de dólares en sustancia farmacológica", dijo Wagner. "Si esa solución forma un ouzo, tienes un problema real. Ahora has perdido esa producción".
Tampoco es sólo un problema de producción. Si una formulación de un medicamento formara un ouzo mientras se transportaba o almacenaba en el consultorio de un médico, el resultado sería el mismo:habría que desecharlo. Por lo tanto, tanto en el lado de la producción como en el almacenamiento y entrega de la formulación, es fundamental evitar que esto ocurra.
El trabajo del grupo Wagner se centró en predecir qué superficies causan problemas y con qué rapidez podría producirse este efecto ouzo. El equipo de investigación utilizó dispersión de luz y rayos X junto con otras técnicas para investigar cómo interactuaban las moléculas entre sí y con la solución. También observaron cómo las moléculas interactuaban con numerosos tipos diferentes de superficies, desde vidrio hasta poliestireno y politetrafluoroetileno, todos materiales comunes utilizados en la industria.
Los investigadores también midieron la forma esférica, el tamaño, la estructura y la composición interna de las gotas en la solución. Su análisis reveló que la formación de gotas fue provocada por la naturaleza repelente al agua de las superficies y dependía de la velocidad a la que se agitaban y mezclaban las partículas. El tamaño de las partículas se vio afectado por la concentración de sal de la solución, independientemente del material de la superficie.
Curiosamente, parece que las partículas permanecieron en solución (en lugar de hundirse hasta el fondo) debido a la interacción entre la tensión superficial de la solución y la carga eléctrica de las partículas.
Mientras explicaba, Wagner dio el ejemplo del aceite y el agua, un ejemplo clásico de dos tipos de moléculas que se separan cuando se las deja solas. En el aderezo para ensaladas, se emulsionan, agitan y mezclan dos soluciones, mientras que los productos llamados tensioactivos se ubican en la interfaz entre las soluciones para evitar que las moléculas se agreguen y se separen. Esto permite que los aderezos para ensaladas permanezcan mezclados durante largos períodos de tiempo.
"En este caso, sin embargo, no tenemos tensioactivos para crear esto, por lo que es curioso. Si se va a separar, debería separarse como el aceite y el agua. Pero no es así, las moléculas permanecen en esta emulsión, " dijo Wagner.
El equipo de la UD aplicó una teoría bien establecida de Lord Rayleigh, un destacado matemático y físico de la Universidad de Cambridge, que demostraba que el tamaño y la estabilidad de las gotas podían predecirse y, por tanto, controlarse, conectando los fenómenos con muchos otros fenómenos observados de forma natural. Lord Rayleigh recibió el Premio Nobel de Física en 1904 por sus investigaciones sobre las densidades de los gases más importantes y el descubrimiento del argón.
Wagner señaló la profunda historia de la UD en la ciencia de los coloides y las interfaces, el autoensamblaje de surfactantes y las fortalezas en los sistemas biofísicos y biomoleculares, como ventajas para explorar este tipo de problema multifacético.
"Hay un ecosistema científico y de ingeniería aquí en Delaware que nos posiciona para abordar problemas como este, porque son problemas inherentemente físico-químicos con implicaciones de ingeniería en las industrias biofarmacéutica y farmacéutica", dijo. "Se necesitan todas estas piezas juntas para entender estas moléculas específicas con químicas muy específicas que son similares a los surfactantes en algunos aspectos".
Saber cómo se forma un ouzo es un factor, comprender cuánto tiempo tardará en formarse un ouzo es una cuestión aparte. Esto se debe a que los medicamentos, como muchos otros materiales utilizados en nuestro mundo cotidiano, no son estáticos. Están envejeciendo lentamente.
Por ejemplo, pensemos en cómo los plásticos pueden ser flexibles cuando son nuevos, pero se vuelven quebradizos a medida que envejecen. Si hablamos de un par de auriculares inalámbricos, es posible que la esperanza de vida del material no importe mucho. Nadie espera que existan dentro de cien años, por lo que diseñar el plástico para que dure cinco o diez años está bien.
Pero en el caso de los medicamentos, la especificidad es importante.
Es importante comprender con qué rapidez envejecen estas moléculas o cuánto tiempo tarda en formarse una agregación en las condiciones adecuadas. Comprender cuánto tiempo los medicamentos permanecerán estables en almacenamiento puede afectar los plazos de distribución y uso.
"En este momento, sólo sabemos que esta química y aquella química no combinan bien, y podemos predecir eso", dijo Wagner. "Ahora que juntamos las piezas desde una perspectiva química, queremos entender qué está sucediendo a nivel molecular que causa esto y bajo qué condiciones".
El trabajo futuro del grupo Wagner empleará técnicas de dispersión de neutrones para observar en detalle el interior de las gotas y preguntar qué sucede dentro de las moléculas y su estructura. Comprender lo que sucede dentro de las gotas, en una interfaz de una solución, podría proporcionar información sobre formas de modificar o cambiar la formulación molecular del medicamento para evitar que se produzca el efecto ouzo a pesar del recipiente en el que se encuentra.
"Ahora podemos controlar este problema cambiando las superficies", afirma Wagner. "La pregunta científica que nos planteamos a continuación es si hay algo específico en esta estructura molecular que podamos modificar o cambiar para eliminar el problema en las moléculas mismas".
El equipo de investigación también planea examinar materiales relacionados con este trabajo que fueron enviados a más de 250 millas sobre la Tierra a la Estación Espacial Internacional, para determinar si la gravedad tuvo algún impacto en la aparición del efecto ouzo.
Más información: Qi Li et al, Emulsificación espontánea mediada por superficie del péptido acilado, semaglutida, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI:10.1073/pnas.2305770121
Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Delaware
