Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha utilizado la tecnología microscópica ganadora del premio Nobel para ver los receptores de serotonina de longitud completa por primera vez. Las diminutas proteínas, de aproximadamente una milmillonésima parte de un metro de largo, son objetivos comunes de los medicamentos, a pesar de la limitada información disponible sobre su estructura. Ahora, nuevas imágenes publicadas en Comunicaciones de la naturaleza proporcionar instantáneas de los receptores, incluidos detalles sobre los sitios de unión molecular que podrían conducir a un diseño de fármacos más preciso.

Los receptores de serotonina se encuentran en las membranas celulares de todo el cuerpo, incluido el cerebro, estómago, y nervios. Son muy dinámicos con muchas partes móviles, haciéndolos sujetos difíciles de capturar. Los investigadores comúnmente rompen el receptor en pedazos para estudiarlo. Pero al estudiar los receptores de serotonina de longitud completa, Los investigadores del nuevo estudio mostraron cómo interactúan sus diferentes porciones. Los investigadores describen "una orquestación finamente ajustada de movimientos de tres dominios" que permite a los receptores controlar con elegancia los pasajes a través de las membranas celulares.

El estudio revela cómo funcionan los receptores de serotonina, dice el primer autor del estudio, Sandip Basak, Doctor, becario postdoctoral en el departamento de fisiología y biofísica de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. "El receptor de serotonina actúa como puerta de entrada, o canal, desde el exterior de la celda hacia el interior, ", dice." Cuando la serotonina se une al receptor, el canal cambia la conformación de cerrado a abierto. Eventualmente se tuerce a un estado 'insensibilizado', donde el canal se cierra pero la serotonina permanece adherida. Esto evita que se reactive ”. Las diferentes conformaciones ayudan a que los receptores de serotonina actúen como" guardianes "en las membranas celulares.

Los medicamentos que se adhieren a los receptores de serotonina y los inhiben, también conocidos como Setrons, se recetan ampliamente para controlar los vómitos asociados con las terapias contra el cáncer y las enfermedades gastrointestinales. Pero muchos de estos medicamentos tienen efectos secundarios graves. "Muchas personas que toman estos medicamentos experimentan síntomas desagradables. Estos efectos secundarios han impedido un uso más generalizado, "dice el líder del estudio Sudha Chakrapani, Doctor, profesor asociado de fisiología y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. Ella sugiere que diseñar medicamentos que se dirijan a la conformación específica de los receptores de serotonina podría ayudar.

"El diseño exitoso de terapias más seguras se ha ralentizado porque actualmente existe una comprensión limitada de la estructura del receptor de serotonina en sí, y qué sucede después de que la serotonina se une, ", Dice Chakrapani." Nuestra nueva estructura del receptor de serotonina en el estado de reposo tiene el potencial de servir como un modelo estructural para impulsar el diseño de fármacos específicos y mejores estrategias terapéuticas ".

La estructura recientemente revelada prepara el escenario para determinar las estructuras del receptor en las formas activa y unida al fármaco. Estos descubrimientos son cruciales para pintar una imagen completa de cómo funciona el receptor. Los investigadores podrían aplicar la misma tecnología utilizada en el nuevo estudio, microscopía crioelectrónica, para revelar conformaciones adicionales de receptores de serotonina. La tecnología ganó un premio Nobel en 2017 y ya ha ayudado a los investigadores a resolver las estructuras 3D de las proteínas fundamentales para los cálculos renales y otras dolencias. "Cryo-EM" permite a los investigadores acercarse y ver las estructuras de las proteínas con detalle atómico. Los microscopios de alta potencia toman instantáneas de las proteínas en acción, y compilarlos en modelos estructurales 3D.