En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences , Los investigadores de Umeå describen una molécula similar a un producto natural, la tantalosina, que inhibe la interacción entre dos proteínas en complejos que remodelan las membranas dentro de la célula.
Los hallazgos conducen a una comprensión más profunda de cómo funciona la remodelación de membranas en las células humanas y al desarrollo futuro de nuevos fármacos.
"Nuestro estudio es un buen caso para utilizar moléculas pequeñas como herramientas químicas valiosas para comprender mecanismos biológicos complejos. Estoy feliz de coordinar una colaboración fantástica con colegas en Umeå, Estocolmo y Alemania", dice Yaowen Wu, profesor del Departamento de Química de Universidad de Umeå.
Las membranas de las células están formadas por lípidos y proteínas y cumplen funciones de barrera para las células y los orgánulos intracelulares. Las membranas de las células son estructuras fluidas en mosaico altamente dinámicas que sufren una remodelación constante. El complejo de clasificación endosómica necesario para el transporte (ESCRT) tiene la tarea de remodelar las membranas del interior de la célula. La maquinaria ESCRT se ensambla en el sitio de la célula donde las membranas necesitan deformación y luego forma polímeros de proteínas helicoidales que pueden contraerse y pellizcarse las membranas celulares.
Anteriormente, el profesor Yaowen Wu y su grupo, en colaboración con el laboratorio del profesor Herbert Waldmann en el Instituto Max Planck de Dortmund en Alemania, identificaron una molécula química, la tantalosina, que induce un fenotipo similar a la autofagia:un proceso de autoalimentación en la célula.
La tantalosina es una molécula sintética inspirada en los alcaloides de la planta medicinal Cinchona. El equipo observó un fenómeno muy interesante en la célula tratada con tantalosina e investigó más a fondo el mecanismo molecular por el que funciona la tantalosina en la célula. En colaboración con las instalaciones centrales de proteómica química de SciLifeLab en el Instituto Karolinska, el equipo examinó posibles objetivos celulares de tantalosina.
"Para nuestra sorpresa, descubrimos que ninguna de las proteínas relacionadas con la autofagia estaba en la lista de objetivos potenciales. Sin embargo, la proteína IST1 en los complejos ESCRT fue identificada y validada como el objetivo celular de Tantalosin. Estábamos entusiasmados de trabajar para descifrar este inesperado conexión entre los complejos ESCRT y la autofagia", dice la primera autora Anastasia Knyazeva, quien recientemente completó su doctorado en el Departamento de Química de la Universidad de Umeå.
Los investigadores caracterizaron el mecanismo utilizando una variedad de métodos bioquímicos y biológicos celulares. Cuando estudiaron la interacción proteína-proteína en solución, descubrieron que Tantalosin detiene por completo la interacción entre IST1 y su compañero de unión CHMP1B.
"Luego observamos más de cerca estas dos proteínas utilizando un microscopio electrónico de transmisión en colaboración con Kasturika Shankar, estudiante de doctorado del laboratorio de Lars-Anders Carlson en la Universidad de Umeå. Curiosamente, la tantalosina interrumpe la formación de filamentos ordenados IST1-CHMP1B. ", explica Shuang Li, coprimer autor del artículo y becario postdoctoral en el Departamento de Química de la Universidad de Umeå.
Además, los investigadores observaron el interior de la célula y descubrieron que la tantalosina interrumpe rápidamente el reciclaje de los receptores de la superficie celular hacia la superficie celular. Esta propiedad podría ser potencialmente beneficiosa para el tratamiento de ciertos tipos de cánceres impulsados por receptores de la superficie celular.
En este estudio, los investigadores encontraron que la proteína LC3, que suele ser un sello distintivo de la autofagia, está vinculada a las membranas endosómicas durante el tratamiento con tantalosina. Curiosamente, no se observó la degradación autofágica canónica. En cambio, descubrieron que el proceso sigue una vía de autofagia no canónica.
"Creemos que la tantalosina puede ser una molécula única que facilita la comprensión de nuevas funciones de la conjugación no canónica de LC3 con las membranas endosómicas. Esperamos que futuros estudios revelen el papel de la conjugación de la membrana LC3 y sus proteínas asociadas en los procesos de deformación de la membrana", dice Knyazeva .
Más información: Anastasia Knyazeva et al, Un inhibidor químico de la interacción IST1-CHMP1B perjudica el reciclaje endosómico e induce la lipidación de LC3 no canónica, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI:10.1073/pnas.2317680121
Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Umea
