El desarrollo de nuevas sustancias activas contra bacterias, parásitos, hongos y virus patógenos está ganando importancia, ya que los antiinfecciosos establecidos se vuelven cada vez más ineficaces debido al desarrollo de resistencia. En el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica de Saarland (HIPS), un equipo dirigido por el Prof. Rolf Müller ha optimizado un producto natural antimicrobiano que es activo contra infecciones tanto con el patógeno MRSA adquirido en el hospital como con el parásito que causa la malaria, para investigación preclínica y aplicaciones potenciales futuras. Inhumanos. Los investigadores han publicado sus resultados en la revista Angewandte Chemie International Edition .

Cada vez se informan más casos de patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos en todo el mundo. Para garantizar que los antibióticos efectivos sigan estando disponibles en el futuro, existe una necesidad urgente de descubrir compuestos antimicrobianos con nuevas estructuras y mecanismos de acción para el desarrollo de nuevos fármacos contra enfermedades infecciosas. Una de las fuentes más importantes de dichos andamios de fármacos novedosos son los productos naturales derivados de microorganismos. Estas sustancias, a menudo muy potentes, son producidas por bacterias u hongos para obtener una ventaja sobre los microbios competidores en su entorno natural (por ejemplo, el suelo). Sin embargo, antes de que estas moléculas puedan usarse para combatir bacterias patógenas en humanos, deben optimizarse para esta aplicación en procesos generalmente largos para garantizar una eficacia suficiente y excluir los efectos secundarios en la medida de lo posible. Esta es la tarea que el equipo de Rolf Müller en HIPS se ha propuesto para la clase de productos naturales de clorotonilos. HIPS es un sitio del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad de Saarland.

Los clorotonilos se describieron por primera vez en 2007 a partir de la bacteria del suelo Sorangium cellulosum. Además de ser altamente efectivos contra el patógeno de la malaria Plasmodium falciparum, los clorotonilos también muestran una muy buena actividad contra las bacterias Gram-positivas, como el patógeno adquirido en el hospital Staphylococcus aureus, también conocido como MRSA. A pesar de la prometedora actividad antimicrobiana de los clorotonilos, su uso en la clínica se consideraba improbable hasta hace poco tiempo debido a que los derivados conocidos eran poco estables y poco solubles. Por lo tanto, el equipo de investigación dirigido por Rolf Müller se impuso la tarea de mejorar específicamente estas propiedades de la clase de sustancia natural para hacer que los potentes clorotonilos sean accesibles para el desarrollo preclínico temprano.

Aunque el clorotonil se puede producir por síntesis química, la producción del producto natural por esta vía requiere mucho tiempo y es muy costosa, y los rendimientos son bajos. El equipo de Rolf Müller descubrió que la sustancia natural puede ser producida a gran escala por su productor natural S. cellulosum a través de la fermentación. Los científicos utilizan las moléculas así aisladas como punto de partida para la producción de nuevos derivados que no se dan en la naturaleza. Durante la llamada semisíntesis, las partes de la molécula que son responsables de optimizar las propiedades, como la solubilidad y la estabilidad, se modificaron específicamente. El Dr. Walter Hofer, primer autor del estudio, dice:"Los productos naturales son moléculas muy complejas e incluso pequeñas modificaciones pueden tener un gran efecto. Al optimizar mediante semisíntesis, la dificultad es modificar la sustancia de tal manera que las propiedades negativas se eliminan pero la alta eficacia aún se mantiene".

Después de la síntesis exitosa de 25 derivados del clorotonilo y extensos estudios in vitro, los científicos pudieron identificar una molécula con muy buena solubilidad que, además de una buena actividad contra P. falciparum, también era altamente activa contra una serie de bacterias multirresistentes. . Para demostrar que la molécula recientemente desarrollada también es estable y activa en los organismos vivos, el candidato a fármaco se probó en un modelo de infección en ratones con S. aureus. Aquí, la administración del derivado de clorotonil mejorado en realidad redujo la carga bacteriana de los animales infectados hasta diez mil veces más en comparación con el derivado inicial. Jennifer Herrmann, Jefa de Biología en el Departamento de Productos Naturales Microbianos de HIPS, dice:"La buena eficacia en el modelo de ratón nos hace confiar en que las nuevas moléculas también podrían ser adecuadas para su aplicación en humanos. Sin embargo, para minimizar el riesgo de cambios inesperados efectos secundarios que ocurren aquí, se deben investigar más parámetros de antemano".

Otra ventaja de los derivados recientemente desarrollados es que en los experimentos iniciales que investigaron el desarrollo de resistencia al nuevo ingrediente activo, los investigadores de HIPS no pudieron observar la formación de resistencia. Esto le da esperanza a todo el equipo de que el ingrediente activo se puede usar durante más tiempo antes de que surjan patógenos resistentes en el entorno clínico. "El desarrollo de resistencia generalmente no es una cuestión de si, sino de cuándo. Si podemos asegurarnos de que este proceso se lleve a cabo más lentamente, nos dará un tiempo precioso en la lucha contra las enfermedades infecciosas y potencialmente nos ayudará a salvar vidas. " dice Rolf Müller, director ejecutivo de HIPS y jefe del Departamento de Productos Naturales Microbianos de HIPS.

Los estudios de seguimiento se centrarán en explorar el potencial farmacéutico de esta clase única de productos naturales y optimizarlos aún más para su uso en humanos. Las preguntas científicas actuales se ocupan en particular de las posibles formas de administración de la sustancia activa y de cómo se puede transportar la sustancia a los tejidos infectados. El objetivo general es el desarrollo de un antibiótico que pueda usarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas graves para las que apenas quedan opciones terapéuticas para los pacientes, o incluso ninguna. + Explora más

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