Muchas terapias para el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas se dirigen al β₂ -receptor adrenérgico (β₂ AR), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que apoya rápidamente la relajación de las vías respiratorias cuando se estimula. Sin embargo, el uso excesivo de estos agentes se asocia con resultados adversos para la salud, incluida la muerte, lo que ha limitado su utilidad como terapias de primera línea.

Ahora, un estudio de modelo de ratón publicado en la edición de hoy de Molecular Cell , de investigadores de University Hospitals (UH) y Case Western Reserve University, identifica una nueva estrategia para aislar los efectos beneficiosos de β₂ Estimulación AR. Esto sugiere un nuevo enfoque terapéutico para las enfermedades de las vías respiratorias, así como para muchas otras afecciones que involucran la función aberrante de los GPCR.

"No solo el β₂ -receptor adrenérgico, el pilar para mantener abiertas las vías respiratorias, a menudo se estudia como un prototipo de cómo funcionan los GPCR, que constituyen los objetivos del 50 % de todos los medicamentos", explicó Jonathan S. Stamler, MD, presidente, Harrington Discovery Institute en UH, Robert S. and Sylvia K. Reitman Family Foundation Profesor distinguido de innovación cardiovascular y profesor de medicina y bioquímica en la UH y en la Facultad de medicina Case Western Reserve.

"Nuestro descubrimiento destaca un beneficio obvio para el asma y es un ejemplo de lo que se puede esperar en la regulación de GPCR. Abre el campo para una investigación de amplia base para maximizar los beneficios terapéuticos de los GPCR".

Todos los GPCR, incluido el β₂ AR, opera a través de un circuito de retroalimentación en el que las mismas moléculas que los receptores ayudan a generar pueden regresar y apagar los receptores o inactivarlos. En el nuevo estudio, el equipo de investigación revela que el óxido nítrico es una molécula clave en la β₂ Bucle de retroalimentación AR, que muestra que la producción de óxido nítrico después de β₂ La estimulación AR media la relajación de las vías respiratorias, pero la sobreproducción de la molécula también inactiva β₂ AR, que conduce a la broncoconstricción.

"Si evita esa retroalimentación, se queda con un relajante de las vías respiratorias muy poderoso que hasta ahora no se había pensado que fuera tan importante en la relajación de las vías respiratorias", dijo el Dr. Stamler.

El estudio también demuestra que los ratones que albergan una mutación específica en el β₂ El gen AR que evita que el óxido nítrico se una e inactive el receptor es resistente a la broncoconstricción, la inflamación y el asma.

Otros receptores de GPCR que se muestran en el estudio que están regulados por la modificación de proteínas basadas en óxido nítrico incluyen el β₁ receptor adrenérgico y el receptor de angiotensina II 1.

"Se debe pensar en el óxido nítrico como un nuevo jugador clave en el funcionamiento de esta clase de receptores", agregó el Dr. Stamler. "Es responsable tanto de los efectos beneficiosos de los receptores como de desactivarlos. Y si puede entender cómo se desactivan, cómo el óxido nítrico aparece en el receptor, y puede bloquearlo, está se quedará con una nueva vía para abrir las vías respiratorias. El próximo paso en nuestra investigación se centrará en aprovechar esta nueva vía terapéuticamente". + Explora más

Explorando los límites de los receptores acoplados a proteína G