Los científicos de EPFL han desarrollado un método computacional que modela y diseña alosterio de proteínas que permite la ingeniería precisa y racional e incluso la reutilización de los receptores celulares. El método puede ser una herramienta importante para el desarrollo de fármacos.

Llamado el "segundo secreto de la vida, "el alosterio es uno de los procesos más fundamentales de la biología y ha sido un foco central entre los científicos de todo el espectro de las ciencias de la vida, desde la biología fundamental hasta el desarrollo de fármacos.

Pero, ¿qué es alosterio? En la danza interminable de la regulación dentro de la celda, alosterio es el proceso mediante el cual las proteínas, y otras moléculas biológicas, pueden regular indirectamente la actividad de otras biomoléculas como los receptores.

La clave aquí es "indirectamente". Normalmente, las proteínas y otros ligandos se unirán a su molécula objetivo, p.ej. un receptor o enzima, en una región principal denominada "sitio activo". Una vez atado, el ligando desencadena un dominó bioquímico que produce un efecto particular.

Pero en allostery, los ligandos se unen a enzimas o receptores en sitios distintos al sitio activo, y causar diferentes efectos. Por ejemplo, La unión alostérica puede reducir o incluso detener por completo la actividad de un receptor. La ventaja aquí para campos como el desarrollo de fármacos es que los ligandos alostéricos no tienen que competir por el sitio activo, sino que ejerce sus efectos a través de una "puerta lateral".

Ahora, el laboratorio de Patrick Barth en el Instituto de Bioingeniería de la EPFL ha desarrollado un método computacional para predecir e incluso diseñar funciones alostéricas en proteínas. Publicado en Biología química de la naturaleza , los científicos demuestran que su método puede usarse para diseñar de manera predecible funciones de señalización en receptores que pertenecen a la gran familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

Los científicos comenzaron con simulaciones de dinámica molecular, una técnica informática que modela los movimientos físicos de átomos y moléculas. Usando esto para modelar GPCR, pudieron identificar sitios alostéricos en el receptor de dopamina, un GPCR en el sistema nervioso que es activado por el neurotransmisor dopamina. La dopamina participa en funciones como el control motor, motivación, excitación, reforzamiento, recompensa, lactancia, gratificación sexual, y náuseas.

Luego aplicaron un nuevo método desarrollado en el laboratorio que puede evolucionar rápidamente en secuencias de proteínas in silico para obtener propiedades dinámicas y alostéricas específicas. Esto permitió a los científicos diseñar variantes alostéricas de un GPCR:receptores con pequeñas diferencias en las ubicaciones de su estructura donde los ligandos pueden unirse alostéricamente.

Estas ubicaciones se denominan "microinterruptores" y pueden cambiar todo el comportamiento del receptor. "Pudimos diseñar nuevos microinterruptores de aminoácidos en estos sitios, que puede reprogramar propiedades específicas de señalización alostérica, "dice Barth.

Los investigadores produjeron no menos de 36 variantes del receptor de dopamina D2, que regula la flexibilidad cognitiva en los seres humanos y es el objetivo principal de la mayoría de los fármacos antipsicóticos. En un caso, los científicos pudieron reutilizar por completo el receptor D2 en un biosensor de serotonina, esencialmente haciéndolo susceptible a un neurotransmisor completamente nuevo.

Después de unirse a la serotonina, el receptor rediseñado mostró potentes respuestas de señalización que coincidían con las predicciones que hicieron los científicos utilizando su método computacional. Esta precisión no se limitó solo a una variante; los investigadores pudieron predecir los efectos de más de un centenar de mutaciones conocidas en las actividades de señalización de varios GPCR.

Finalmente, Es importante señalar que el nuevo método ofrece lo que los químicos y los bioingenieros denominan "diseño racional":una estrategia que utiliza modelos informáticos para predecir cómo la estructura y la dinámica de la nueva molécula afectarán su comportamiento.

"Hasta aquí, El diseño de proteínas se ha centrado principalmente en la ingeniería de estructuras proteicas estables e interacciones que carecen de dinámica, "dice Barth." Nuestro trabajo demuestra el desarrollo y validación del primer enfoque computacional que permite la predicción y el diseño racional de funciones dinámicas alostéricas de proteínas; prepara el escenario para diseñar receptores de señalización con funciones precisas para enfoques de ingeniería celular y predecir los efectos de las variaciones genéticas en las funciones de las proteínas para la medicina personalizada, además de diseñar nuevas proteínas alostéricas y mejores fármacos desde cero ".