Un equipo de investigación de Ingeniería de la Universidad de Toronto ha creado una nueva plataforma que administra múltiples proteínas terapéuticas al cuerpo, cada una a su propio ritmo controlado de forma independiente. La innovación podría ayudar a tratar enfermedades degenerativas como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la principal causa de pérdida de visión en personas mayores de 50 años.

A diferencia de los medicamentos tradicionales hechos de moléculas pequeñas, las proteínas terapéuticas son versiones sintéticas de biomoléculas más grandes presentes de forma natural en el cuerpo. Un ejemplo es la insulina sintética utilizada para tratar la diabetes. Hay otras proteínas que pueden modular los propios procesos de reparación del cuerpo de maneras que los medicamentos de molécula pequeña no pueden.

"Las proteínas tienen un gran potencial terapéutico, pero son notoriamente difíciles de administrar", dice la profesora Molly Shoichet (ChemE, BME, Donnelly), quien dirigió el equipo. "Durante más de una década, nuestro grupo ha ideado diferentes formas de resolver ese problema fundamental".

Un desafío es que las proteínas son menos estables químicamente que las moléculas pequeñas, lo que las hace vulnerables al daño causado por fuerzas físicas o interacciones con solventes y otros químicos. Otro desafío es llevarlos al lugar donde se necesitan.

"Se puede inyectar una proteína terapéutica en el sitio de una lesión, pero los procesos bioquímicos naturales dentro del cuerpo tienden a eliminarlos con bastante rapidez", dice Carter Teal (candidato a doctorado en BME), estudiante graduado en el laboratorio de Shoichet.

"Para superar eso, se necesitan sistemas que liberen lentamente las proteínas de forma controlada, y no necesariamente se pueden usar los mismos que usaría para las moléculas de medicamentos tradicionales, porque a menudo son demasiado duros".

Shoichet y su equipo se especializan en fabricar materiales biocompatibles llamados hidrogeles, que tienen una estructura porosa similar a una esponja con espacios lo suficientemente grandes como para permitir que las proteínas terapéuticas se muevan libremente. Los hidrogeles se pueden infundir con estas proteínas y luego implantarse en el cuerpo, donde las proteínas se difunden lentamente con el tiempo.

"Una ventaja de los hidrogeles es que se pueden personalizar para proporcionar las propiedades mecánicas deseadas y las tasas de liberación de proteínas mediante la modificación con una variedad de grupos químicos que se entrecruzan de diferentes maneras o interactúan con las proteínas terapéuticas que queremos administrar", dice Marian Hettiaratchi. , quien trabajó en el proyecto como becario postdoctoral en el laboratorio de Shoichet y ahora es profesor en el Campus Phil and Penny Knight de la Universidad de Oregón para Acelerar el Impacto Científico.

"Por lo general, las proteínas también se pueden mezclar fácilmente en hidrogeles sin alterar su estructura, y se ha demostrado que varios hidrogeles protegen a las proteínas de la degradación cuando se administran al cuerpo".

En su último artículo, publicado en Advanced Materials , el equipo modificó sus hidrogeles con proteínas affibody, biomoléculas similares a pequeños anticuerpos.

"Las proteínas affibody se derivaron originalmente de una bacteria conocida como Staphylococcus aureus", dice Teal.

"S. aureus produce una proteína, conocida como proteína A, y al separar y modificar una pequeña sección de la proteína A, se pueden crear agentes de unión personalizables para muchos tipos diferentes de biomoléculas. Estos agentes de unión se denominan proteínas affibody".

El equipo de ingeniería de la U of T trabajó con el profesor Ben Hackel de la Universidad de Minnesota Twin Cities y su equipo en el Departamento de Ingeniería Química y Ciencia de los Materiales, quienes proporcionaron una biblioteca de más de 100 millones de proteínas variantes de affibody.

Luego, el equipo de Shoichet revisó esta biblioteca para encontrar proteínas afines que se unirían a cada una de las dos proteínas terapéuticas que querían administrar:factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) y factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF).

Investigaciones anteriores han demostrado que tanto el IGF-1 como el PEDF tienen el potencial de retardar el progreso de las enfermedades degenerativas de la retina como la AMD por sí solos. Cuando se usan en combinación, pueden ser incluso más potentes que cualquiera de los dos por sí solos.

"Normalmente, cuando los investigadores realizan este tipo de análisis, buscan proteínas afines con alta selectividad, lo que significa que se unen solo a la proteína deseada, y alta afinidad, lo que significa que se unen estrechamente a la proteína objetivo", dice Shoichet.

"En nuestro caso, queríamos una alta selectividad, pero solo una afinidad moderada, porque queremos que la proteína terapéutica se libere lentamente con el tiempo. Es un poco como encontrar tesoros en la basura:son variantes que, en un contexto diferente, simplemente han sido expulsados."

Después de reducir el campo a las dos proteínas affibody con la selectividad y la afinidad que necesitaban, el equipo usó una técnica llamada "química de clics" para recubrirlas en sus hidrogeles.

Las pruebas realizadas con estos materiales demostraron que el IGF-1 y el PEDF se liberaban más lentamente y permanecían activos en solución durante más tiempo con estos nuevos hidrogeles con aficuerpos que con los hidrogeles sin aficuerpos.

También demostraron que las tasas de liberación podían controlarse de forma independiente variando los niveles de las dos proteínas affibody. Por ejemplo, si el equipo quisiera disminuir la tasa de liberación de IGF-1 y dejar sin cambios la tasa de liberación de PEDF, simplemente podrían usar más del par de proteínas affibody correspondiente en el hidrogel.

"El proceso de selección consta de muchos pasos diferentes y tomó muchos meses pasar de cientos de millones de candidatos potenciales a los dos que finalmente seleccionamos", dice Teal. "Fue realmente emocionante ver que al final logramos lo que nos propusimos".

Debido a que el enfoque es modular, Shoichet dice que podría adaptarse fácilmente para otros usos.

"Elegimos IGF-1 y PEDF debido a su efecto sinérgico en el tratamiento de la degeneración macular, que durante mucho tiempo ha sido un foco de atención de nuestro laboratorio, pero podrías hacer esto para cualquier conjunto de proteínas", dice.

"Ahora que hemos demostrado que es posible, esperamos que abra el campo para otros". + Explora más

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