Los químicos de ETH Zurich han encontrado un método fácil que permite que un bloque de construcción de uso común se convierta directamente en otros tipos de compuestos importantes. Esto amplía las posibilidades de síntesis química y facilita la búsqueda de nuevos ingredientes farmacéuticamente activos.

Los medicamentos son cada vez más precisos y eficientes. Tomemos, por ejemplo, los nuevos medicamentos que frenan la replicación del coronavirus en puntos muy específicos del ciclo viral. En estos días, encontrar compuestos activos que tengan un efecto tan específico en el cuerpo generalmente se basa en probar extensas bibliotecas de compuestos químicos. Por lo tanto, un requisito previo crucial para desarrollar medicamentos aún más efectivos en el futuro se basa en expandir las bibliotecas existentes de sustancias activas.

Los científicos del Laboratorio de Química Orgánica de ETH Zurich ahora han desarrollado un método simple y robusto para convertir el grupo indol, que comúnmente ocurre en la naturaleza y los medicamentos, en otros elementos estructurales importantes. Las clases de compuestos resultantes tienen un potencial amplio similar para exhibir un efecto biológico como sus precursores de indol; sin embargo, hasta la fecha no se han considerado tan ampliamente en las bibliotecas químicas existentes. El método de los químicos de ETH permitirá agregar fácilmente varios ingredientes nuevos y potencialmente activos a las bibliotecas, lo que agilizará el descubrimiento de fármacos. Su investigación se publica en Science .

Estructura básica de sustancias importantes

El anillo de indol como estructura central básica está presente en cientos de sustancias y fármacos naturales. Algunos ejemplos representativos son el aminoácido triptófano que se encuentra en nuestras proteínas, la hormona del sueño melatonina, el neurotransmisor serotonina, también conocido como la "hormona feliz", y la indometacina, un medicamento contra el reumatismo.

Como muchos otros andamios centrales activos que se encuentran en compuestos biológicamente activos, el motivo indol consiste en anillos de átomos. Ocho átomos de carbono y un átomo de nitrógeno están conectados para formar un esqueleto en lo que se conoce como un sistema aromático, en este caso específico que consta de dos anillos fusionados. Uno de los anillos consta de seis átomos de carbono y el otro es un anillo de cinco miembros compuesto por un nitrógeno y cuatro átomos de carbono.

Los científicos del grupo de Bill Morandi, profesor del Departamento de Química y Biociencias Aplicadas, ahora han encontrado una manera de expandir el anillo de indoles de cinco miembros en un anillo de seis miembros mediante la inserción de un átomo de nitrógeno adicional. Una expansión tan específica de un andamio de anillo parece simple en el papel, pero en realidad, hasta ahora ha sido un gran desafío en el campo. "Ya se han desarrollado procesos para agregar un átomo de carbono a un sistema de anillo de este tipo, pero técnicas similares que permiten la inserción de un átomo de nitrógeno, que a menudo aporta un valor agregado en un contexto biológico, son extremadamente raras", explica Morandi.

Vieja inspiración, nuevo truco químico

Este novedoso método fue ideado por Julia Reisenbauer, estudiante de doctorado en el grupo de Morandi. Su inspiración fue una reacción química desarrollada en el siglo XIX:el reordenamiento de Ciamician-Dennstedt, llamado así por sus inventores, puede usarse para introducir un átomo de carbono individual en sistemas de anillos aromáticos. Sin embargo, lograr que un átomo de nitrógeno se insertara de manera similar fue más desafiante, por lo que se necesitaba un nuevo enfoque:un reactivo de yodo hipervalente (uno con un número inusualmente alto de electrones) permitió la reactividad deseada y permitió la inserción de un "desnudo". " átomo de nitrógeno en el sistema de anillos.

Ultimately, it turned out that this strategy works in more than just a few individual cases—in fact, it enabled the expansion of almost all the indole compounds the chemists tested. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Explora más

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light