La sede de una célula eucariota es el núcleo, y la mayor parte de la información y las instrucciones de la célula se almacenan allí en forma de ADN (ácido desoxirribonucleico). El ADN que está torcido, enrollada y atada en una cadena de dos metros de largo, junto con moléculas de proteínas, forma la fibra de cromatina que se encuentra dentro del núcleo. Durante años, los científicos tenían curiosidad por saber cómo se organizan estos componentes. ¿Cómo es posible que las proteínas necesarias en las reacciones bioquímicas se muevan de manera eficiente dentro del núcleo lleno de ADN? Estudios recientes finalmente han resuelto el misterio. Los resultados que lo describen en detalle se publicaron en el Revista de letras de química física el 21 de diciembre, 2020.

Moléculas en un núcleo abarrotado

El núcleo de cada célula esconde una cadena de dos metros de largo de una molécula única y sorprendente:el ADN. Junto con las histonas y varias proteínas relacionadas, El ADN forma una estructura de cromatina llena de un fluido viscoso que exhibe una excelente diversidad de composición molecular. Por décadas, la movilidad de las moléculas en el núcleo no fue suficientemente explorada, pero los acontecimientos recientes han alterado este status quo. Gracias a la investigación en profundidad de un grupo de investigadores del Instituto de Química Física de la Academia de Ciencias de Polonia (IPC PAS) dirigido por el profesor Robert Hołyst, Se presenta en detalle la movilidad de las moléculas a escalas de longitud desde uno hasta decenas de nanómetros en el núcleo.

Un hipermercado molecular

Debido a su pequeño tamaño, se podría suponer que el núcleo tiene una estructura simple y una distribución de moléculas aleatoria. Ese no es el caso de ninguna manera. El núcleo tiene un diseño increíblemente complejo y afinado. El ADN no se parece a una maraña desordenada de espaguetis; se empaqueta de manera eficiente en estructuras compactas. Incluso la viscosidad a nanoescala del núcleo determina la movilidad de los objetos individuales en su interior. Para visualizar mejor lo bien organizado que está todo esto, el núcleo puede describirse como un hipermercado. Las fibras de cromatina funcionan como estantes, tener una variedad de información genética necesaria (es decir, ADN) al igual que los estantes de las tiendas están llenos de productos. Estos estantes no ocupan todo el espacio, sino que están separados dentro de una distancia similar a un pasillo que funciona como un canal. Las personas que cruzan los pasillos en patrones específicos mientras compran podrían compararse con las moléculas de proteínas que se mueven de manera algo aleatoria dentro de los canales del núcleo de acuerdo con las reglas del movimiento browniano. No importa cuán lleno esté el pasillo, la gente siempre encuentra la manera de pasar unos a otros, manteniendo cierta distancia a medida que avanzan. Las moléculas que cruzan los canales moleculares hacen lo mismo sin problemas de tráfico en su camino. Esto permite que cada molécula viaje de manera eficiente, mantener el orden de un hipermercado.

Impacto de la viscosidad

Las moléculas que están presentes en las células eucariotas tienen diferentes tamaños. Por ejemplo, los iones tienen un tamaño subnanométrico, los radios de las proteínas son típicamente de unos pocos nanómetros; el radio de un nucleosoma es de aproximadamente 5,5 nm, mientras que las fibras de cromatina plegadas tienen un radio de aproximadamente 15 nm. Es más, Los bucles condensados ​​de cromatina forman estructuras compactas de nivel superior que tienen un radio de aproximadamente 150 nm. Para comprender su movilidad dentro del núcleo, El equipo del profesor Hołyst propuso colocar objetos de tamaño nanométrico que cubran todo el espectro de escalas de longitud de componentes naturales que se encuentran en el núcleo. Polímeros proteínas, y se consideraron nanopartículas que tienen un radio de 1,3 a 86 nm en.

Para ver esta organización intrigante a nivel de nanoescala, La movilidad de moléculas específicas se estudió utilizando técnicas no invasivas como la espectroscopia de correlación de fluorescencia (FCS) y la espectroscopia de correlación de imágenes de trama (RICS). Gracias a sustancias como la GFP (proteína verde fluorescente) o las nanopartículas a base de rodamina en concentración nanomolar, fue posible observar la movilidad de moléculas particulares y determinar la viscosidad del nucleoplasma sin causar ninguna interrupción de la actividad celular. Estas técnicas permiten a los científicos investigar incluso los cambios más pequeños a nivel molecular. La movilidad de las nanopartículas grandes se redujo hasta 6 veces en comparación con la difusión en un medio acuoso.

Sin embargo, la difusión típica de moléculas del tamaño de una proteína se redujo sólo 2-3 veces. La movilidad disminuye drásticamente cuando el radio de los objetos inyectados es mayor de 20, más significación en las estimaciones del coeficiente de difusión, Es posible observar más de cerca el movimiento y la interacción de moléculas que ocurren entre objetos particulares en los canales del núcleo y dentro de la estructura empaquetada dentro del núcleo. Estas medidas amplían nuestra comprensión actual de la estructura del núcleo. Tener una buena comprensión de la complejidad de los canales dentro de los núcleos es crucial, ya que contribuye directamente a nuestro conocimiento de cómo las bioestructuras grandes, quizás incluyendo la medicina del futuro cercano, se transportan dentro de la celda.

El primer autor, Dr. Grzegorz Bubak comenta:"Nuestros experimentos revelaron que el núcleo de las células eucariotas está percolado por canales intercromosómicos de ~ 150 nm de ancho llenos de la solución de proteína acuosa diluida de baja viscosidad".

Los estudios que cuantifican el hacinamiento dentro de los núcleos de las células revelan que la mayoría de las moléculas pueden pasar libremente a través de esta compleja estructura. Basado en experimentos apoyados por modelos teóricos, fue posible estimar el ancho de los canales (~ 150 nm) entre la estructura de la cromatina. Los canales del núcleo pueden constituir hasta el 34% del volumen del núcleo, que es de alrededor de 240 fl. Si fueran más estrechos, las fibras de cromatina estarían más dispersas, haciendo imposible el movimiento eficiente de las moléculas en el interior. Es fascinante que el núcleo pueda contener cantidades tan grandes de ADN y otros elementos químicos sin perturbar la migración de las moléculas. Todo esto es gracias a las fibras de cromatina bien dispuestas formadas por el ADN con proteínas estructurales que dan forma a la doble hélice. La movilidad de elementos químicos particulares a través del fluido biológico en canales moleculares es esencial en muchos procesos, como la creación de moléculas específicas y la formación de nuevas estructuras de complejos proteicos.

"Estos resultados pueden ser de gran importancia a la hora de diseñar fármacos biológicos como proteínas terapéuticas, enzimas y anticuerpos monoclonales, que pueden tener radios hidrodinámicos más grandes que los medicamentos químicos convencionales basados ​​en compuestos sintéticos, "concluye el Dr. Bubak

Como resultado de estos estudios, la movilidad de las moléculas en los canales nucleares se describe ahora en detalle y se comprende bien por primera vez. Gracias a la investigación presentada en este trabajo, ahora sabemos cómo las fibras de cromatina gobiernan la organización de las moléculas, revelando la intrigante maquinaria molecular escondida en el interior del núcleo. Ahora estamos un paso más cerca del desarrollo de agentes terapéuticos que puedan transportarse eficazmente al núcleo.