Los científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison han desarrollado una forma de utilizar la propia maquinaria de reciclaje de una célula para destruir las proteínas que causan enfermedades. una tecnología que podría producir tipos de fármacos completamente nuevos.

Algunos cánceres, por ejemplo, están asociados con proteínas anormales o con un exceso de proteínas normalmente inofensivas. Eliminándolos, los investigadores creen que pueden tratar la causa subyacente de la enfermedad y restaurar un equilibrio saludable en las células.

La nueva técnica se basa en una estrategia anterior de investigadores y compañías farmacéuticas para eliminar las proteínas que residen dentro de una célula. y amplía este sistema para incluir proteínas en el exterior o en la superficie de las células del hígado.

"En el pasado, para desarrollar una nueva droga, a menudo necesitábamos encontrar una molécula que se uniera a la proteína de interés y también cambiara la función de la proteína. Pero hay muchas proteínas potenciales asociadas con enfermedades cuya función no se puede bloquear fácilmente. "dice Weiping Tang, profesor de farmacia y química en la Universidad de Wisconsin-Madison que dirigió la nueva investigación. "Con la estrategia de degradación de proteínas dirigida, podemos buscar muchas de esas proteínas ".

Espiga, con colegas de la Facultad de Farmacia de UW-Madison, demostró el nuevo método en experimentos de prueba de concepto en células hepáticas cultivadas en laboratorio. Fueron capaces de neutralizar múltiples proteínas extracelulares, incluido EGFR, una proteína asociada al cáncer. Los científicos publicaron sus hallazgos el 4 de marzo en la revista Ciencia Central ACS .

La tecnología funciona de manera muy similar al sistema de recolección de basura de una ciudad. Los anticuerpos adhieren etiquetas para su destrucción a proteínas específicas, marcándolos como no deseados. Una proteína lanzadera en la célula del hígado, sirviendo como una especie de camión de basura, reconoce estos marcadores, engulle la proteína, y lo transporta al compartimento de digestión de proteínas de la célula, que descompone la proteína en partes reutilizables.

Muchos investigadores en los últimos años, incluido el grupo Tang, han desarrollado herramientas para apuntar selectivamente a la destrucción de ciertas proteínas celulares que se encuentran en el interior de las células, denominados PROTAC. Múltiples medicamentos basados ​​en PROTAC se encuentran ahora en ensayos clínicos para tratar varios tipos de cáncer.

El laboratorio Tang ahora está ampliando el alcance de los objetivos a proteínas adicionales que se encuentran fuera o en la superficie de la célula hepática. Se han vuelto hacia el lisosoma, un compartimento de la celda que digiere y destruye todo tipo de materiales, incluyendo lo que la célula envuelve desde el exterior. Dado que el hígado es el órgano principal que descompone las proteínas en el cuerpo, es un tejido ideal para degradar selectivamente proteínas no deseadas.

Para acceder al lisosoma, los investigadores se basaron en un transbordador lisosómico llamado ASGPR. La lanzadera se encuentra principalmente en la superficie de las células del hígado. Reconoce ciertos azúcares en las proteínas y envía las proteínas al lisosoma para su digestión.

Para ayudar a alentar a ASGPR a reconocer y ayudar a destruir las proteínas que causan enfermedades, Los investigadores de estudios anteriores aprendieron que podían unir tres azúcares específicos a las proteínas. Pero primero tenían que averiguar cómo unirlos a las proteínas que querían eliminar.

El grupo de Tang se centró en los anticuerpos, que son candidatos ideales ya que reconocen y se unen a proteínas específicas. El equipo adjuntó la etiqueta azucarada que activaría ASGPR a un anticuerpo que rastrearía las proteínas específicas que esperaban destruir. De este modo, los científicos podrían transportar la proteína al lisosoma de las células del hígado con este sistema de recolección de basura altamente dirigido.

Probaron su tecnología contra varias proteínas, incluido EGFR, que los tumores producen en exceso. Al unir la etiqueta azucarada a un anticuerpo EGFR, los científicos pudieron agotar una cantidad significativa de la proteína que de otro modo se acumularía fuera de las células cancerosas del hígado cultivadas en el laboratorio.

El laboratorio de Tang ahora está trabajando para refinar el método ASGPR haciéndolo más efectivo, y ampliar la estrategia para destruir proteínas en la superficie de otros tipos de células. También están interesados ​​en colaborar con otros investigadores para ayudarlos a probar la eliminación de una gama más amplia de proteínas asociadas a enfermedades.

"Creo que tenemos un gran futuro por delante, pero necesitamos invertir nuestros recursos y tiempo para investigar más la estrategia de degradación de proteínas, "dice Tang.