Imagínese tratando de lanzar una diana cuando la diana está enterrada dentro de una caja arrugada. Ese es el desafío al que se enfrentan los científicos que trabajan para fabricar nuevos medicamentos para algunas enfermedades 'indiscutibles', incluido un tipo de cáncer de mama metastásico.

Los científicos se refieren a las enfermedades como indiscutibles cuando sus objetivos se encuentran en una molécula de proteína que se pliega hacia adentro, o de una manera que proteja el sitio activo de posibles tratamientos.

Abordar este problema de proteínas no farmacológicas, un equipo de científicos de Scripps Research ha inventado una herramienta que evita por completo las proteínas incómodas, y en cambio modifica elementos involucrados en su construcción y regulación. Esta nueva herramienta, llamado mapeo de fragmentos Chem-CLIP, se centra en el ARN, moléculas que leen genes y ayudan a construir proteínas, entre otros deberes.

Los ARN no se han considerado objetivos farmacológicos hasta hace poco, debido a desafíos que incluyen una existencia efímera, forma variable, y variedad limitada de bloques de construcción. La nueva herramienta de descubrimiento de fármacos de ARN, descrito en la edición del lunes de la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias , aborda estos y otros desafíos para permitir tanto el descubrimiento rápido como la optimización de compuestos dirigidos al ARN, dice el químico Matthew Disney, Doctor., de Scripps Research, Florida.

"Nos permite abordar problemas de reconocimiento molecular muy difíciles para poder fabricar medicamentos con plomo en múltiples indicaciones". ", Dice Disney. Esto abre un gran potencial para redefinir lo que es verdaderamente 'indiscutible'".

Disney y el primer autor Blessy Suresh, un estudiante de posgrado en su laboratorio, Demuestre el poder de la herramienta identificando un compuesto medicinal que actúa sobre un objetivo importante del cáncer de mama. Su artículo, "Un enfoque general basado en fragmentos para identificar y optimizar ligandos bioactivos dirigidos al ARN, "fue escrito en colaboración con el químico investigador de Scripps Christopher Parker, Doctor.

El sistema adapta un avance reciente en el descubrimiento de fármacos dirigidos a proteínas que utiliza enlaces débiles, fragmentos químicos similares a fármacos para revelar plantillas prometedoras. Aquí, los fragmentos están "funcionalizados, "o adjunto con etiquetas y módulos sensibles a la luz, permitiendo que sean vistos e identificados, una estrategia de selección de proteínas desarrollada originalmente por Parker como becario postdoctoral en el laboratorio del bioquímico de Scripps Research, Benjamin Cravatt, Doctor. La clave para el uso del sistema con ARN son las tecnologías y las bases de datos creadas en el laboratorio de Disney durante una década.

"Esto es lo que es Scripps Research, desarrollamos herramientas, "dice Parker, ahora profesor asistente en Scripps Research, Florida. "Nuestro entorno colaborativo nos permite hacer esto".

El sistema Chem-CLIP-Frag-Map acelera el esfuerzo de descubrimiento de fármacos porque revela múltiples oportunidades para unirse, y por tanto modificar, los objetivos de ARN, Disney explica. Esto ayuda a los científicos a diseñar y optimizar los medicamentos potenciales para que se unan más estrechamente. sé más específico, y menos propensos a tener efectos secundarios fuera del objetivo, Desde el principio, ahorrando tiempo.

"Estas dos cosas se unen cooperativamente, y así el todo es mejor que las partes, "Dice Disney.

Para su estudio de prueba de concepto, el equipo de investigación de Scripps utilizó la herramienta Chem-CLIP-Frag-Map para encontrar compuestos para microARN-21, un ARN clave involucrado en el cáncer de mama triple negativo, un tipo agresivo de cáncer de mama que carece de tratamientos dirigidos con precisión.

“El sistema nos ayudó a optimizar los fragmentos para diseñar complejos bioactivos con mayor selectividad y potencia en comparación con los fragmentos iniciales, "Dice Suresh." Pudimos examinar 460 sondas basadas en fragmentos en solo un par de horas. Este método de cribado se puede escalar fácilmente a un formato de mucho mayor rendimiento ".

La herramienta Chem-CLIP-Frag-Map utiliza un módulo sensible a la luz llamado grupo diazirina que se reticula covalentemente al ARN con exposición a la luz ultravioleta.

"Esta es una sustancia química que tiene una atracción similar a un imán débil hacia otras moléculas cercanas. Por lo tanto, cuando se coloca cerca de proteínas asociadas a enfermedades, o ahora ARN, así puede unirlos, revelando la forma que debería tomar un medicamento para unirse a esa proteína o ARN asociado a la enfermedad, "Disney explica.

La mayoría de las personas diagnosticadas con cáncer de mama responden a un medicamento de precisión, como los que actúan sobre las hormonas estrógeno o progesterona, o aquellos que se dirigen a una proteína llamada HER2. Las personas cuyo cáncer no encaja en ninguna de esas categorías se denominan "triple negativo". El cáncer de mama triple negativo afecta del 10 al 15 por ciento de todas las personas diagnosticadas con cáncer de mama. Los cánceres de mama triple negativos tienden a ser más agresivos, y tener peor pronóstico, ya que algunas proteínas clave se han considerado indiscutibles.

La nueva herramienta de descubrimiento de fármacos muestra que la falta de fármaco no tiene por qué acabar con la búsqueda de tratamientos de precisión, Disney dice.

"Por cada proteína codificada en el ADN humano, hay 75 u 80 tipos de ARN codificados, por lo que esta nueva herramienta ofrece una gran esperanza para prácticamente todas las enfermedades que ahora se consideran "indiscutibles", 'incluido el cáncer de mama triple negativo, "Dice Disney.