Dopamina, una sustancia química que envía mensajes entre diferentes partes del cerebro y el cuerpo, juega un papel clave en una variedad de enfermedades y comportamientos al interactuar con los receptores en las células. Pero a pesar de su importancia en fisiología y patología, se desconocía la estructura de estos receptores incrustados en una membrana de fosfolípidos, su entorno natural en la superficie celular. Un nuevo estudio dirigido por investigadores de UT Southwestern revela la estructura de la forma activa de un tipo de receptor de dopamina, conocido como D2, incrustado en una membrana de fosfolípidos.

Estos hallazgos históricos, publicado hoy en Naturaleza , podría tener implicaciones para la investigación básica y para el diseño de fármacos para el tratamiento de afecciones en las que el receptor D2 juega un papel fundamental, incluida la enfermedad de Parkinson, psicosis, y adicción.

Líder del estudio Daniel Rosenbaum, Doctor., profesor asociado de biofísica y bioquímica en UT Southwestern Medical Center, explica que solo un estudio previo había dilucidado la estructura del receptor D2. Esa investigación, publicado en 2018, examinó esta estructura en su forma inactiva, unido a un fármaco que se utiliza a menudo para tratar la esquizofrenia y otros trastornos mentales y del estado de ánimo. Usó una técnica conocida como cristalografía de rayos X para determinar la estructura general y las moléculas de detergente para purificar el receptor como una molécula individual. Sin embargo, Estudios previos han demostrado que una vez que los receptores D2 se vuelven solubles en detergente y se dejan como construcciones flotantes, su capacidad para unirse a moléculas diana como la dopamina y sus análogos está comprometida, lo que conduce a posibles imprecisiones en la estructura.

Para evitar este inconveniente y observar más de cerca el receptor D2, Rosenbaum y sus colegas diseñaron genéticamente una forma del receptor que era significativamente más estable que la forma nativa. Luego, después de producir estos receptores en las células, permitieron que algunos se unieran a un compuesto llamado bromocriptina, un medicamento que activa los receptores D2 y se usa para tratar una variedad de afecciones, incluida la enfermedad de Parkinson, tumores hipofisarios, e hiperprolactinemia. Después de purificar estos receptores activados en detergente, los incrustaron en pequeños parches de membrana de fosfolípidos, un entorno similar al nativo en las membranas celulares. Luego examinaron el receptor D2 usando microscopía crioelectrónica, una técnica que utiliza haces de electrones entregados a temperaturas muy frías para descifrar las estructuras de moléculas y materiales a escala atómica.

Sus resultados mostraron características similares a otros receptores de la misma clase, una familia de proteínas conocidas como receptores acoplados a proteínas G. Como otros receptores similares, el receptor D2 serpentea a través de la membrana de fosfolípidos, exponiendo dominios a cada lado de la membrana. Sin embargo, también mostró diferencias clave, como porciones enterradas en el prospecto interior de la membrana, cadenas laterales ordenadas de aminoácidos en las regiones interfaciales de la membrana, y el anclaje de lípidos de la proteína a la que está acoplado el receptor dentro de la membrana. La unión de la bromocriptina alteró parte del receptor para acomodar esta molécula, cambiando significativamente su conformación.

Rosenbaum señala que serán necesarios estudios futuros para comparar y contrastar estos hallazgos con otros tipos de receptores de dopamina para comprender mejor sus puntos en común y diferencias. Juntos, él dice, Estos hallazgos podrían ser de gran ayuda en el diseño de fármacos, donde el desarrollo de moléculas que se ajustan con precisión a un tipo de receptor puede maximizar los efectos terapéuticos y evitar los efectos secundarios. Los medicamentos diseñados específicamente podrían mejorar significativamente las terapias actuales para la amplia variedad de afecciones en las que la dopamina desempeña un papel. incluida la disfunción cognitiva, esclerosis múltiple, Enfermedad de Parkinson, drogadicción, psicosis, y trastorno por déficit de atención.

"Esta es solo la primera estructura de un receptor de dopamina activado, "dice Rosenbaum, "pero podría servir como marco para diseñar y modificar nuevas clases de compuestos que podrían cambiar la actividad de este tipo de receptores".