En una búsqueda estratégica, Los científicos de Johns Hopkins crearon y examinaron una biblioteca de 45, 000 nuevos compuestos que contienen elementos químicos de supresores del sistema inmunológico ampliamente utilizados, y dicen que encontraron uno que puede prevenir la lesión por reperfusión, una complicación común de la cirugía que daña los tejidos, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

El equipo de Johns Hopkins apodó a su compuesto recientemente descubierto rapadocina y ha presentado patentes sobre él y su familia de 45, 000 primos químicos. También ha otorgado la licencia del medicamento a la empresa de biotecnología Rapafusyn Pharmaceuticals, con sede en Baltimore. que fue cofundada por el líder del estudio, Jun O. Liu, Doctor., profesor de farmacología y oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Los investigadores advierten que cualquier comercialización o uso clínico del fármaco debe esperar a que se realicen más estudios sustanciales de seguridad y beneficios en las personas.

Un informe sobre el método utilizado para crear e identificar rapadocina, así como las pruebas de laboratorio en ratones con lesiones por reperfusión en los riñones aparecieron el 10 de diciembre en Química de la naturaleza .

"Las lesiones por reperfusión son una complicación común después de la cirugía, especialmente en los ancianos, ", dice Liu, que supervisa una biblioteca de miles de medicamentos que se han usado en el mundo y que se encuentran almacenados en la Biblioteca de medicamentos de Johns Hopkins.

La lesión ocurre cuando, después de cirugía, los médicos sueltan pinzas en los vasos sanguíneos y una oleada de sangre oxigenada fluye de regreso a los tejidos que estaban temporalmente privados de ella. La ola de sangre puede conmocionar los tejidos y causar inflamación y daño a los órganos. La afección también puede ocurrir cuando se abren arterias obstruidas después de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. En la actualidad, se están estudiando varios fármacos para tratar las lesiones por reperfusión, y algunos tratamientos, como anticoagulantes y antiinflamatorios, puede ser levemente eficaz para ciertos tipos de afección.

Para encontrar la nueva droga, Liu, quien codirige el Programa de Biología Estructural y Química del Cáncer en el Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel, recordó sus años de formación postdoctoral estudiando cómo funciona un fármaco llamado rapamicina. Esencialmente, suprime el sistema inmunológico y, a menudo, se prescribe a pacientes con trasplante de riñón para evitar el rechazo de sus nuevos órganos.

"Siempre pensé que la rapamicina tenía cualidades interesantes, "dice Liu." Es muy estable y las células pueden absorber grandes cantidades, particularmente debido a su estructura química ".

Químicamente, rapamicina y otro fármaco inmunosupresor, llamado FK506, contienen un andamio único que forma casi la mitad de un anillo. Esa mitad del anillo llamado dominio de unión a FKBP, es casi idéntico entre las dos drogas, y la otra mitad, el llamado dominio efector, es único para cada uno de ellos. El dominio de unión a FKBP de los fármacos confiere una serie de ventajas, incluyendo estabilidad y mayor distribución por todo el cuerpo. El dominio efector es lo que hace que cada fármaco se dirija a una proteína diferente para inhibir el sistema inmunológico o inhibir el crecimiento de células cancerosas.

Inspirado en las arquitecturas químicas únicas de rapamicina y FK506, Liu se preguntó si era posible construir moléculas similares en forma de anillo intercambiando el dominio efector de la rapamicina y reemplazándolo con nuevos bloques de construcción para atacar otras proteínas involucradas en enfermedades humanas.

Para hacerlo Liu y su equipo hicieron 45, 000 combinaciones de compuestos con un dominio de unión a FKBP y diferentes dominios efectores. "Podríamos haber hecho muchas más combinaciones, pero solo tenía una cierta cantidad de recursos para trabajar, "recuerda Liu.

Liu y su equipo dividieron el grupo masivo de 45, 000 compuestos en 3, 000 grupos más pequeños y probaron en cada grupo aquellos que bloqueaban una vía química asociada con la lesión por reperfusión.

Esa vía es un sistema de bombeo llamado transportador de nucleósidos de equilibrio, o ENT, que transporta una molécula llamada adenosina, un mensajero biológico importante, en la celda. Los tejidos privados de oxígeno producen grandes cantidades de adenosina. La adenosina protege a las células del daño al conectarse con receptores en la superficie de las células. Para controlar cuánto y durante cuánto tiempo se conecta la adenosina con su receptor, las células pueden amortiguar la actividad de la adenosina tragándola en la célula a través del transportador ENT. "Así que el objetivo es mantener la adenosina fuera de la célula por más tiempo para tratar las lesiones por reperfusión, "dice Liu.

Para mantener la adenosina fuera de la célula, los científicos buscaron los compuestos que bloqueaban la actividad ENT y mantenían la mayor cantidad de adenosina fuera de las células para tener su efecto protector de tejidos durante el mayor tiempo posible. Un compuesto se elevó a la cima de sus experimentos, y lo llamaron rapadocin.

En estudios de laboratorio de 25 ratones, los científicos les inyectaron rapadocina, extrajo uno de sus riñones y sujetó el otro durante 45 minutos; 24 horas después, tomaron muestras de sangre para determinar los niveles de creatinina y nitrógeno, que son marcadores de lesión por reperfusión.

Los animales que recibieron rapadocina tenían un tercio menos de creatinina (0,4 miligramos por decilitro en comparación con 0,6 miligramos por decilitro en promedio) y menos de la mitad de los niveles de nitrógeno (40 miligramos por decilitro en comparación con 90 miligramos por decilitro en promedio) que los ratones de control que fueron administrado un fármaco para cancelar los efectos de la rapadocina.