Por décadas, Los biólogos moleculares que estudian una clase de chaperonas moleculares conocidas como proteínas de choque térmico (Hsp70s) se han basado en las Hsp70s que se encuentran en las bacterias como sistema modelo. Ahora, uno de los expertos mundiales en la molécula y su equipo informan que su investigación sobre si las Hsps de células de mamíferos se comportan como las de las bacterias revela "variaciones evolutivas clave" entre ellas.

Lila Gierasch, un experto en Hsp70 en la Universidad de Massachusetts Amherst, con su equipo de investigación, informan que las Hsp70 de células de mamíferos se comportan de manera bastante diferente a las Hsp70 bacterianas. Debido al importante papel que desempeñan las Hsp70 en las enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, los nuevos hallazgos "tendrán un gran impacto en nuestra forma de pensar sobre los Hsp70, " ella dice.

Como señala Gierasch, "Hemos confiado en la versión bacteriana de Hsp70s para estudiar durante tanto tiempo, pensamos que era hora de preguntarnos si las Hsp70 eucariotas se comportan como las de las bacterias o no. Después de todo, no es demasiado sorprendente que puedan ser diferentes porque las bacterias son tan aerodinámicas y tienen menos complejidad funcional que las eucariotas ". Las chaperonas moleculares ayudan a las células a mantener proteínas saludables al ayudar a las proteínas recién sintetizadas a plegarse a sus estructuras funcionales y protegiendo a las células de tensiones como el calor choque, que dañan las proteínas, ella agrega.

"Quiero enfatizar que lo que aprendimos en bacterias es absolutamente esencial para comprender a los miembros más sofisticados de la familia chaperona de mamíferos. Hemos diseccionado la arquitectura de la bacteria Hsp70 y la hemos relacionado con sus cambios estructurales funcionales. Sabíamos la importancia de las interfaces clave entre Dominios funcionales. Observamos que había variaciones evolutivas generalizadas en estas interfaces en los mamíferos Hsp70. Postulamos que estas variaciones se reflejarían en la diversificación funcional ".

Los detalles de este trabajo financiado por el programa Maximizing Investigators 'Research Awards de los NIH aparecen esta semana en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . Los coautores de Gierasch incluyen al investigador postdoctoral Wenli Meng, la profesora asistente de investigación Eugenia Clerico y una licenciada, Natalie McArthur, ahora estudiante de posgrado en Columbia.

Gierasch explica que las versátiles moléculas de chaperona, conocidas como herramientas universales de plegamiento de proteínas celulares, interactúan con muchos tipos diferentes de proteínas y participan en muchas funciones celulares. Las Hsp70 ayudan a que las proteínas se plieguen, para translocar a través de membranas, para ensamblar en complejos, ser objeto de degradación, y para evitar el mal plegado y la agregación dañinos. Se los considera centros de la red de control de calidad de proteínas finamente equilibrada de la célula por una buena razón:ella nota.

Los investigadores señalan que las Hsp70 cumplen estas muchas y variadas funciones mediante un mecanismo conservado que se basa en ciclos de unión modulada por nucleótidos y liberación de sus proteínas cliente. un proceso al que Gierasch se refiere como "acoplamiento y desacoplamiento de dominios". Para examinar los ciclos de acoplamiento y desacoplamiento de dominios de Hsps eucariotas y bacterianas con gran detalle, Gierasch y sus colegas utilizaron técnicas de disección de dominios, ensayos bioquímicos y experimentos especializados de espectrometría de resonancia magnética nuclear.

Informan haber encontrado "diferencias significativas" entre el funcionamiento de las chaperonas bacterianas y eucariotas, en particular, que la Hsp70 bacteriana favorece un estado en el que los dos dominios están "acoplados íntimamente significativamente más" en comparación con las chaperonas eucariotas unidas más débilmente. Gierasch dice:"En la célula bacteriana, el acompañante puede retener a su cliente por más tiempo. Imagínese manos sosteniendo una cuerda. En la célula eucariota, parece que la mano se agarra transitoriamente y se suelta todo el tiempo, mientras que en la célula bacteriana la molécula se mantiene firme la mayor parte del tiempo ".

El biólogo molecular especula que podría ser evolutivamente ventajoso para las células eucariotas haber desarrollado una técnica de unión más flexible que esté abierta a entregar a sus clientes para procesos posteriores de manera más rápida y sin problemas. "Puede ser que la función bacteriana sea más específica y más estrecha, dominado por la biosíntesis de proteínas y proporcionando asistencia en el plegamiento. Pero es posible que se requiera que el Hsp70 eucariota transfiera su cliente a socios en cualquiera de las funciones en las que está participando; el Hsp70 no debería ser demasiado estricto. Si el cliente permanece en un Hsp70 durante demasiado tiempo, no se transferirá al siguiente proceso, ", Señala Gierasch.

"Estos resultados subrayan la capacidad de sintonización de las funciones de Hsp70 mediante la modulación de interfaces alostéricas a través de la diversificación evolutiva, "afirman los autores, "y también sugieren sitios donde la unión de moduladores de moléculas pequeñas podría influir en la función de Hsp70". Estos conocimientos deberían ayudar a los investigadores a comprender el mecanismo de las diversidades funcionales de Hsp70 y diseñar moduladores específicos de Hsp70 de moléculas pequeñas. agregan.

Poder "sintonizar" los Hsp70s ha sido durante mucho tiempo un objetivo de los investigadores médicos que buscan formas de tratar enfermedades como el cáncer y los trastornos neurológicos. Como explica Gierasch, sin embargo, las moléculas acompañantes están tan íntimamente involucradas con tantos procesos celulares que intentar modular cualquiera de ellas afectará a otros procesos.

"Si desea curar el cáncer, es posible que desee inhibir las Hsp70, "ella nota, "pero si quieres una terapia para el Alzheimer, que es una enfermedad de plegamiento de proteínas, desea activarlos. Nuestra nueva comprensión más profunda de las Hsp70 eucariotas puede ofrecer una ruta para modularlas con más especificidad. Puede darnos la capacidad de aislar y regular una función en particular ".