Un nuevo estudio revela que varios fármacos para el tratamiento de cánceres hematológicos son menos eficaces de lo esperado para inhibir una enzima especial. Los investigadores también han identificado nuevos compuestos principales que podrían mejorar los tratamientos existentes y allanar el camino para nuevos medicamentos contra la diabetes y la obesidad.
Casi todos los tratamientos médicos se basan en fármacos que inhiben la actividad de las proteínas en el organismo, dejándolos incapaces de contribuir al desarrollo de cosas como tumores, enfermedades inflamatorias o trastornos metabólicos como diabetes y obesidad.
Varios medicamentos que se dirigen a un grupo de proteínas, las llamadas enzimas HDAC, han atraído una atención significativa en los últimos años por parte de investigadores y desarrolladores de medicamentos. porque contribuyen al desarrollo de resistencias a los tratamientos contra el cáncer. Una nueva investigación ha demostrado que también desempeñan un papel crucial en una amplia gama de otras enfermedades que se deben a la desregulación de los genes humanos.
Un equipo de investigación en química orgánica de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud, Universidad de Copenhague, ha estado investigando las 11 enzimas HDAC expresadas en células humanas para desarrollar moléculas específicas que puedan unirse a las enzimas y bloquear su actividad en el cuerpo.
En un estudio recién publicado en Biología química celular , Los investigadores llevaron a cabo una amplia gama de pruebas utilizando moléculas diseñadas químicamente para revelar las actividades de las enzimas HDAC y proporcionar información sobre su función a nivel molecular. Para su gran sorpresa, hicieron una serie de nuevos, descubrimientos no descritos relacionados con la enzima HDAC11.
"Hemos encontrado un mango que permitirá la identificación de nuevos inhibidores y esto podría potencialmente jugar un papel vital en el desarrollo de medicamentos para tratar varias enfermedades". "dice el profesor Christian Adam Olsen, Centro de Biofarmacéuticos de la Universidad de Copenhague.
El estudio muestra que HDAC11 puede escindir modificaciones inesperadas en la superficie de las proteínas. Las proteínas constan de largas cadenas de 20 aminoácidos diferentes en diferentes secuencias producidas por el ribosoma. Las superficies de las proteínas también se modifican químicamente posteriormente en las células. Ahora resulta que HDAC11 afecta variantes específicas de estas modificaciones. Mediante la construcción de moléculas químicas que pueden unirse y regular HDAC11, los investigadores pueden inhibir los mecanismos que causan enfermedades y la producción de células dañadas por el cuerpo.
Poca eficacia de los medicamentos aprobados
Como parte del estudio, los investigadores investigaron una variedad de medicamentos existentes para el tratamiento de cánceres hematológicos, incluyendo leucemia y linfoma, y otros inhibidores de HDAC bien conocidos. Asombrosamente, Resultó que varios de los inhibidores existentes no pudieron bloquear la actividad enzimática recientemente descubierta de HDAC11.
"Esta fue la segunda gran sorpresa del estudio y sugiere que se debe reevaluar la eficacia de los fármacos dirigidos a HDAC contra la enzima HDAC11. Durante mucho tiempo, Se creía que muchos inhibidores de HDAC afectaban a HDAC11, pero ahora tenemos que cuestionarlo. Por otra parte, Hemos identificado potentes inhibidores de nuestra biblioteca de compuestos que podemos utilizar como punto de partida para identificar nuevos candidatos con potencial para desarrollar fármacos. "dice Christian Adam Olsen.
Amplia biblioteca de objetivos de fármacos
El estudio se basó en pruebas exhaustivas con las 11 enzimas HDAC humanas. Simultáneamente con grupos de investigación internacionales, los investigadores desarrollaron sustratos químicamente modificados para el cribado in vitro de la actividad enzimática.
Esto ahora ha dado como resultado una biblioteca extensa que proporciona una descripción general de las actividades enzimáticas de las HDAC contra una variedad de modificaciones de proteínas in vitro. Los investigadores aplicaron su descubrimiento para desarrollar el primer ensayo eficaz para determinar la eficacia de fármacos contra HDAC11 in vitro. que pueden ser importantes para el desarrollo futuro de medicamentos contra una variedad de enfermedades como la diabetes, cáncer, enfermedad inflamatoria, y enfermedad autoinmune.
