Usando una simulación por computadora de un receptor importante, Los científicos de la EPFL han descubierto un nuevo sitio de unión para ligandos y fármacos naturales. El nuevo sitio podría estar presente en otros receptores y se puede aprovechar en tratamientos novedosos para múltiples enfermedades.

La mayoría de los procesos biológicos en una célula pasan por receptores. Estas son proteínas especializadas que se activan cuando un ligando se une a ellas. Los ligandos pueden ser todo tipo de moléculas (por ejemplo, hormonas, ácidos nucleicos, neurotransmisores, etc.), y al unirse a los receptores y a otras proteínas, ejecutan procesos complejos como el mantenimiento celular, Respuestas inmunes, genética y otros.

Estos procesos celulares normales involucran complejos "dominós" de señales bioquímicas que se transportan a través de la célula a través de interacciones proteína-ligando. Por otra parte, también se encuentran en el centro de una gran cantidad de enfermedades. Toda una rama de la investigación conocida como "farmacología de receptores" se dedica a explotar estas interacciones con ligandos sintéticos (fármacos), tratando de encontrar sitios de unión a ligandos que puedan explotarse como objetivo de un fármaco.

Ahora, Los científicos dirigidos por el profesor Horst Vogel en EPFL han desarrollado una simulación por computadora del receptor muscarínico de acetilcolina generalizado. Específicamente, los científicos examinaron los subtipos M3 y M4 del receptor, que participan principalmente en la función de los pulmones (M3) y el sistema nervioso central (M3 y M4).

Los receptores pertenecen a la gran familia de los denominados "receptores acoplados a proteínas G" (GPCR), que generalmente detectan señales provenientes del exterior de las células, como la luz, hormonas o neurotransmisores. Tras la activación, Los GPCR cambian su estructura de tal manera que pueden unirse y activar otras proteínas dentro de la célula y finalmente activar el proceso apropiado.

Los GPCR son el objetivo de más de un tercio de los compuestos terapéuticos modernos, lo que significa que encontrar nuevos sitios de unión de ligandos puede ayudar a diseñar fármacos dirigidos a GPCR más eficientes.

El equipo utilizó lo que se conoce como "simulaciones de dinámica molecular", que es un método para simular el estudio de los movimientos físicos de átomos y moléculas en una computadora. El método puede revelar detalles hasta el nivel de átomos individuales, ofreciendo así una forma de alta resolución de ver cómo se unen varios ligandos al receptor y, más importante, dónde.

El estudio reveló un nuevo sitio de unión en los receptores de acetilcolina, que puede explotarse farmacológicamente para comprender los procesos de activación y unión de ligandos. Cuando un ligando se une al nuevo sitio, hace que todo el sitio se expanda. El sitio parece capaz de unir ligandos pequeños y causar efectos diferentes al receptor que el ligando "principal".

Observando más de 200 estructuras de GPCR unidas a ligandos, los investigadores descubrieron que la mayoría de los ligandos se unen a los sitios tradicionales ("ortostéricos") de los receptores. Sin embargo, un receptor que se une a leucotrienos (LTB4) y dirige las células inmunitarias a los sitios de infección parecía unirse a un ligando "doble", que une el nuevo sitio descubierto en los dos receptores de acetilcolina. El nuevo sitio se detectó en muchos otros de los más de 200 receptores que examinaron los científicos.

El estudio muestra que el nuevo sitio de unión podría existir en otros GPCR, abriendo una nueva oportunidad para el descubrimiento de fármacos GPCR. "El estudio muestra el poder de los métodos computacionales para resolver en detalle atómico reacciones de señalización mediadas por receptores centrales, "dice Horst Vogel." El siguiente paso desafiante es utilizar métodos computacionales para diseñar compuestos novedosos que encajarían en los sitios de unión recién encontrados para activar o desactivar el receptor en un modo definido y así diseñar medicamentos novedosos ".