En un avance que podría conducir a nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades, Los investigadores del MIT han ideado una nueva forma de administrar ARN mensajero (ARNm) a las células.

ARN mensajero, un gran ácido nucleico que codifica información genética, puede dirigir a las células a producir proteínas específicas. A diferencia del ADN, El ARNm no se inserta permanentemente en el genoma de una célula, por lo que podría usarse para producir una proteína terapéutica que solo se necesita temporalmente. También se puede utilizar para producir proteínas de edición de genes que alteran el genoma de una célula y luego desaparecen. minimizar el riesgo de efectos fuera del objetivo.

Debido a que las moléculas de ARNm son tan grandes, Los investigadores han tenido dificultades para diseñar formas de introducirlos de manera eficiente en el interior de las células. También ha sido un desafío administrar ARNm a órganos específicos del cuerpo. El nuevo enfoque del MIT, que implica empaquetar ARNm en polímeros llamados amino-poliésteres, aborda ambos obstáculos.

"Estamos entusiasmados con el potencial de estas formulaciones para entregar ARNm de una manera segura y eficaz, "dice Daniel Anderson, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia (IMES).

Anderson es el autor principal del artículo, que aparece en la revista Materiales avanzados . Los autores principales del artículo son el postdoctorado del MIT Piotr Kowalski y el ex estudiante graduado visitante Umberto Capasso Palmiero del Politecnico di Milano. Otros autores son el investigador asociado Yuxuan Huang, postdoctorado Arnab Rudra, y el profesor del Instituto David H. Koch, Robert Langer.

Control de polímeros

Las células usan el ARNm para transportar instrucciones de construcción de proteínas desde el ADN hasta los ribosomas, donde se ensamblan las proteínas. Al entregar ARNm sintético a las células, los investigadores esperan poder estimular a las células para que produzcan proteínas que podrían usarse para tratar enfermedades. Los científicos han desarrollado algunos métodos efectivos para entregar moléculas de ARN más pequeñas, y varios de estos materiales han mostrado potencial en ensayos clínicos.

El equipo del MIT decidió empaquetar el ARNm en nuevos polímeros llamados amino-poliésteres. Estos polímeros son biodegradables, y a diferencia de muchos otros polímeros de suministro, no tienen una carga positiva fuerte, lo que puede hacer que sea menos probable que dañen las células.

Para crear los polímeros, los investigadores utilizaron un enfoque que les permite controlar las propiedades del polímero, como su peso molecular. Esto significa que la calidad de los polímeros producidos será similar en cada lote, lo cual es importante para la transición clínica y, a menudo, no es el caso de otros métodos de síntesis de polímeros.

"Poder controlar el peso molecular y las propiedades de su material ayuda a poder hacer nanopartículas reproducibles con cualidades similares, y producir portadores a partir de bloques de construcción que sean biocompatibles podría reducir su toxicidad, "Dice Capasso Palmiero.

"Hace que la traducción clínica sea mucho más difícil si no se tiene control sobre la reproducibilidad del sistema de administración y los productos de degradación liberados". que es un desafío para el suministro de ácido nucleico basado en polímeros, "Dice Kowalski.

Para este estudio, los investigadores crearon una biblioteca diversa de polímeros que variaban en la composición del núcleo de aminoalcohol y los monómeros de lactona. Los investigadores también variaron la longitud de las cadenas de polímero y la presencia de cadenas laterales de átomos de carbono en las subunidades de lactona.

Después de crear alrededor de tres docenas de polímeros diferentes, los investigadores los combinaron con lípidos, que ayudan a estabilizar las partículas, y ARNm encapsulado dentro de las nanopartículas.

En pruebas en ratones, los investigadores identificaron varias partículas que podrían entregar eficazmente ARNm a las células e inducir a las células a sintetizar la proteína codificada por el ARNm. Para su sorpresa, También encontraron que varias de las nanopartículas parecían acumularse preferentemente en ciertos órganos, incluido el hígado, pulmones, corazón, y bazo. Este tipo de selectividad puede permitir a los investigadores administrar terapias específicas en ciertos lugares del cuerpo.

"Es un desafío lograr la entrega de ARNm específico de tejido, "dice Yizhou Dong, profesor asociado de farmacia y química farmacéutica en la Universidad Estatal de Ohio, que no participó en la investigación. "Los hallazgos de este informe son muy interesantes y proporcionan nuevos conocimientos sobre las características químicas de los polímeros y sus interacciones con diferentes tejidos in vivo. Estos novedosos nanomateriales poliméricos facilitarán la entrega sistémica de ARNm para aplicaciones terapéuticas".

Dirigirse a la enfermedad

Los investigadores no investigaron qué hace que diferentes nanopartículas vayan a diferentes órganos, pero esperan estudiar más a fondo esa cuestión. Las partículas que se dirigen específicamente a diferentes órganos podrían ser muy útiles para tratar enfermedades pulmonares como la hipertensión pulmonar, o para administrar vacunas a las células inmunes en el bazo, Dice Kowalski. Otra posible aplicación es usar las partículas para entregar ARNm que codifica las proteínas necesarias para la técnica de edición del genoma conocida como CRISPR-Cas9. que puede hacer adiciones o eliminaciones permanentes al genoma de una célula.

El laboratorio de Anderson ahora está trabajando en colaboración con investigadores de la Universidad Politécnica de Milán en la próxima generación de estos polímeros con la esperanza de mejorar la eficiencia de la entrega de ARN y mejorar la capacidad de las partículas para atacar órganos específicos.

"Definitivamente existe la posibilidad de aumentar la eficacia de estos materiales mediante modificaciones adicionales, y también existe la posibilidad de encontrar partículas con diferente especificidad de órgano al extender la biblioteca, "Dice Kowalski.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.