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Los opioides alivian el dolor, pero puede causar insuficiencia respiratoria y muerte por sobredosis. Los fármacos antipsicóticos pueden ayudar a las personas a afrontar enfermedades mentales, pero los espasmos musculares pueden ser un efecto secundario debilitante. ¿Qué pasaría si pudiéramos diseñar medicamentos que conserven sus características deseables con menos inconvenientes preocupantes?
Ron Dror, profesor asociado de informática en Stanford, dirigió un equipo de investigación internacional cuyo estudio, publicado el 2 de mayo en Naturaleza - combina simulaciones por computadora con experimentos de laboratorio para explorar precisamente eso. El equipo se centró en las vías moleculares dentro de las células que controlan los efectos buenos y malos de aproximadamente la mitad de todos los medicamentos comunes.
Las proteínas en cuestión, conocidos como receptores acoplados a proteína G o GPCR, sentarse en el exterior de las celdas, esperando señales bioquímicas que le indiquen a las células cómo comportarse. Esas señales son normalmente moléculas biológicas que circulan en la sangre, pero también puede incluir muchos fármacos. Cuando una de estas señales se engancha en un GPCR, inicia una serie de cambios moleculares dentro de la célula que controlan una amplia gama de funciones:activar o desactivar genes, decir, o bloqueando la actividad de otras proteínas.
El artículo de Nature se centra específicamente en la relación entre los GPCR y una familia de moléculas llamadas arrestinas, que se encuentran entre las proteínas que activan los GPCR. Esa interacción desencadena los efectos beneficiosos de muchas drogas, pero también resulta en efectos secundarios perjudiciales para otros.
"Queremos lo bueno sin lo malo:medicamentos más eficaces con menos efectos secundarios peligrosos, "Dijo Dror." Para los GPCR, eso a menudo se reduce a si el fármaco hace que el GPCR estimule la arrestina ".
Danzas moleculares
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los GPCR tienen dos partes:una más completa, núcleo más redondo y largo, cola estrecha. Se pensaba que la cola es responsable de activar la detención.
El equipo de Dror ha cambiado esa suposición al desarrollar modelos informáticos lo suficientemente sofisticados como para simular muchas interacciones posibles diferentes entre GPCR y arrestinas. Estos modelos mostraron que las arrestinas pueden ser estimuladas por el núcleo o la cola.
"Esto es cierto a pesar de que el núcleo y la cola de GPCR se unen en interfaces completamente diferentes en el arrestin, "Dror dijo, "y el núcleo y la cola juntos pueden activar la detención aún más".
El equipo confirmó varios hallazgos computacionales a través de experimentos realizados en el laboratorio de Martha Sommer, biólogo molecular de la Charité-Universitätsmedizin de Berlín. Sommer había creado moléculas de arrestina que se iluminan cuando cambian de forma. Con estas señales de luz su equipo midió hasta qué punto el núcleo de GPCR, cola, o ambos juntos estimularon la arrestina.
Moléculas de acción
Dror dijo que las simulaciones por computadora como las que hizo pueden ayudar a guiar y acelerar los experimentos biológicos. Las formas tradicionales de obtener imágenes de estructuras moleculares capturan el equivalente a fotografías fijas. Pero las biomoléculas como GPCR y arrestinas son moléculas de acción. Se doblan y se pliegan cuando se estimulan, y es en virtud de sus interacciones dinámicas que producen sus diversos efectos. Una imagen fija no cuenta toda la historia.
"Con simulación, podemos tomar GPCR y arrestins y tirar o empujar ciertas partes para ver qué sucede. De hecho, puedes ver cómo se mueven los átomos, "Dijo Dror.
El equipo cree que el núcleo podría seleccionar qué molécula estimular, arrestinas o una de las muchas otras moléculas que puede activar, adoptando diferentes formas. Llevando la idea un paso más allá, Los hallazgos sugieren que los medicamentos diseñados para unirse a un GPCR podrían apuntar a los efectos deseados o bloquear los efectos no deseados al influir en la forma de su núcleo.
Trabajo relacionado con el colaborador de Dror Mark von Zastrow en la Universidad de California, San Francisco, también publicado el 2 de mayo en Naturaleza , descubrió que los GPCR modifican la forma de las arrestinas para que continúen emitiendo señales independientemente del receptor, un tipo nunca antes visto de señalización de arrestina que von Zastrow ha denominado "besar y correr". Juntos, Los hallazgos sugieren que los científicos podrían ajustar los fármacos para que sean más selectivos en la forma en que activan la vía de la arrestina para obtener los efectos deseados.
Dror enfatizó que estos estudios solo abordan una pequeña pieza del gran rompecabezas cuya solución podría permitir el diseño de mejores medicamentos para innumerables enfermedades. Espera que las simulaciones por computadora y los experimentos de laboratorio complementarios puedan ayudar a abordar las piezas restantes.
"Estos comportamientos son fundamentales para los efectos de las drogas, y esto debería ayudarnos en las próximas fases de nuestra investigación mientras tratamos de aprender más sobre la interacción de los GPCR y las arrestinas y, potencialmente, nuevas drogas ".