Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison identificó la base estructural de cómo los complejos de proteínas fuertemente unidos se rompen para inactivarse. La estructura explica por qué los complejos son menos activos en algunos cánceres y enfermedades neurodegenerativas. y ofrece un punto de partida para identificar objetivos de fármacos para reactivarlos.
A medida que crecemos Nuestras células responden a señales estrictamente reguladas que les dicen que crezcan y se dividan hasta que necesiten convertirse en tejidos y órganos especializados. La mayoría de las células adultas son especializadas, y responden correctamente a las señales que les dicen que dejen de crecer. Los cánceres pueden desarrollarse cuando algo sale mal con esas señales.
Una de esas señales de "detenerse y especializarse" se encuentra con los complejos de proteínas conocidos como PP2A. Hay aproximadamente 100 complejos PP2A conocidos, y se estima que juntas regulan casi un tercio de todas las proteínas celulares. Estos complejos consisten en un núcleo que está inactivo hasta que se mezcla y se empareja con una de varias proteínas de especificidad para formar uniones fuertemente ligadas. complejos de PP2A activos. Active PP2A usa esos socios de especificidad para encontrar sus objetivos, generalmente proteínas pro-crecimiento, y las inactiva. PP2A es una señal crítica, luego, para mantener el crecimiento celular bajo control y mantener las funciones neurológicas normales. No es sorprendente, está mutado en muchos cánceres y trastornos neurológicos.
"Sabemos mucho sobre cómo se forman los complejos PP2A activos y estamos identificando cada vez más de sus objetivos en las células, pero sabemos muy poco sobre cómo se desactivan, "explica Yongna Xing, profesor asociado de oncología del UW Carbone Cancer Center y McArdle Laboratory for Cancer Research y autor principal de un nuevo estudio publicado hoy (22 de diciembre de 2017) en Comunicaciones de la naturaleza . "Es un complejo muy estricto, es casi como una roca, pero tiene que haber una manera de romperlo ".
El trabajo anterior de Xing mostró que PP2A está inactivo cuando una proteína reguladora, 4, se adjunta. Sin embargo, cuando los complejos de PP2A activos se desafiaron con 4, se mantuvieron activos, lo que significa que tenía que haber otro disparador que rompiera el complejo.
En el nuevo estudio, Xing y sus colegas identifican ese desencadenante como la proteína TIPRL. Cuando desafiaron los complejos PP2A activos con 4 y TIPRL, los complejos se rompieron. Próximo, determinaron la estructura tridimensional de TIRPL con PP2A mediante una técnica conocida como cristalografía de rayos X.
"La estructura muestra cómo TIPRL puede atacar complejos PP2A activos a pesar de que tiene una afinidad mucho menor que las subunidades de especificidad para el núcleo PP2A, ", Dice Xing." Con la estructura pudimos identificar cómo TIRPL puede atacar el complejo, cambiar su conformación y, junto con 4, hacer que se deshaga con fuerza. Era difícil imaginar cómo podría suceder este proceso sin conocimientos estructurales ".
Si pensamos en PP2A como un destornillador eléctrico, los hallazgos tienen mucho sentido práctico. La proteína central es la base motorizada, y las proteínas de especificidad, las que se mezclan y combinan para ayudar a PP2A a encontrar el objetivo correcto, son las cabezas de los tornillos. Cuando desee cambiar de un destornillador Phillips a un destornillador plano, no tira todo el complejo de destornilladores eléctricos y compra uno nuevo; en lugar de eso, separa una cabeza de tornillo y coloca otra. Similar, Es energéticamente costoso para una celda degradar todo el complejo PP2A, por lo que el papel de TIPRL es separar la proteína de especificidad y reciclar el núcleo de PP2A.
Uno de los hallazgos más interesantes de la estructura fue cuán flexible se compara TIRPL con las subunidades de especificidad, lo que llevó a los investigadores a preguntar cómo las mutaciones de PP2A que se ven comúnmente en pacientes con cáncer afectan la unión de TIPRL. Usando un núcleo normal o PP2A que contenga estas mutaciones, midieron qué tan bien se pueden unir TIPRL y las subunidades de especificidad. Descubrieron que las mutaciones centrales casi no tienen efecto sobre la unión de TIPRL, pero debilitan drásticamente la unión de proteínas de especificidad. Estas mutaciones, luego, probablemente provoque un cambio de los complejos PP2A activos a la forma desmontada e inactiva.
"En muchas enfermedades, incluyendo cánceres y enfermedades neurodegenerativas, PP2A en general es menos activo, a menudo debido a mutaciones, "Xing señala." Esta estructura ayuda a explicar cómo esas mutaciones conducen a la regulación a la baja de PP2A al cambiar el equilibrio hacia la disociación compleja inducida por TIPRL ".
Con la estructura en mano, Xing espera poder comprender mejor el ciclo de activación e inactivación de PP2A, y cómo regula el crecimiento celular.
"Por ejemplo, Se sabe que la PP2A activa inhibe K-ras, una proteína que impulsa el crecimiento en muchos tumores y actualmente no tiene buenos inhibidores clínicos, "Dice Xing." Si puede encontrar una manera de reactivar PP2A, podría ser muy importante en el tratamiento de esos cánceres ".
