ARN mensajero, que puede inducir a las células a producir proteínas terapéuticas, es muy prometedor para el tratamiento de una variedad de enfermedades. El mayor obstáculo para este enfoque hasta ahora ha sido encontrar formas seguras y eficientes de entregar moléculas de ARNm a las células objetivo.

En un avance que podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad pulmonar, Los investigadores del MIT ahora han diseñado una forma inhalable de ARNm. Este aerosol podría administrarse directamente a los pulmones para ayudar a tratar enfermedades como la fibrosis quística, dicen los investigadores.

"Creemos que la capacidad de administrar ARNm a través de la inhalación podría permitirnos tratar una variedad de diferentes enfermedades pulmonares, "dice Daniel Anderson, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Química del MIT, miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas (IMES), y el autor principal del estudio.

Los investigadores demostraron que podían inducir a las células pulmonares de los ratones a producir una proteína diana; en este caso, una proteína bioluminiscente. Si se puede lograr la misma tasa de éxito con proteínas terapéuticas, que podría ser lo suficientemente alto para tratar muchas enfermedades pulmonares, dicen los investigadores.

Asha Patel, un ex postdoctorado del MIT que ahora es profesor asistente en el Imperial College de Londres, es el autor principal del artículo, que aparece en la edición del 4 de enero de la revista Materiales avanzados . Otros autores del artículo incluyen a James Kaczmarek y Kevin Kauffman, ambos Ph.D. recientes del MIT. destinatarios; Suman Bose, científico investigador del Instituto Koch; Faryal Mir, ex asistente técnico del MIT; Michael Heartlein, el director técnico de Translate Bio; Frank DeRosa, vicepresidente senior de investigación y desarrollo de Translate Bio; y Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch del MIT y miembro del Instituto Koch.

Tratamiento por inhalación

El ARN mensajero codifica instrucciones genéticas que estimulan a las células a producir proteínas específicas. Muchos investigadores han estado trabajando en el desarrollo de ARNm para tratar trastornos genéticos o cáncer, esencialmente convirtiendo las propias células de los pacientes en fábricas de medicamentos.

Debido a que el ARNm se puede descomponer fácilmente en el cuerpo, necesita ser transportado dentro de algún tipo de soporte protector. El laboratorio de Anderson ha diseñado previamente materiales que pueden administrar ARNm y otro tipo de terapia de ARN llamada interferencia de ARN (ARNi) al hígado y otros órganos. y algunos de estos se están desarrollando aún más para posibles pruebas en pacientes.

En este estudio, los investigadores querían crear una forma inhalable de ARNm, lo que permitiría que las moléculas fueran entregadas directamente a los pulmones. Muchos medicamentos existentes para el asma y otras enfermedades pulmonares están especialmente formulados para que puedan inhalarse mediante un inhalador, que pulveriza partículas de medicación en polvo, o un nebulizador, que libera un aerosol que contiene el medicamento.

El equipo del MIT se propuso desarrollar un material que pudiera estabilizar el ARN durante el proceso de administración de aerosol. Algunos estudios anteriores han explorado un material llamado polietilenimina (PEI) para administrar ADN inhalable a los pulmones. Sin embargo, PEI no se descompone fácilmente, por lo que con la dosificación repetida que probablemente se requeriría para las terapias de ARNm, el polímero podría acumularse y causar efectos secundarios.

Para evitar esos posibles efectos secundarios, los investigadores recurrieron a un tipo de polímeros cargados positivamente llamados poli (beta amino ésteres) hiperramificados, cuales, a diferencia de PEI, son biodegradables.

Las partículas que creó el equipo consisten en esferas, aproximadamente 150 nanómetros de diámetro, con una mezcla enredada del polímero y las moléculas de ARNm que codifican la luciferasa, una proteína bioluminiscente. Los investigadores suspendieron estas partículas en gotitas y las entregaron a los ratones como una niebla inhalable. usando un nebulizador.

"La respiración se utiliza como una vía de administración simple pero eficaz a los pulmones. Una vez que se inhalan las gotas de aerosol, las nanopartículas contenidas dentro de cada gota ingresan a las células y le indican que produzca una proteína particular a partir del ARNm, "Dice Patel.

Los investigadores encontraron que 24 horas después de que los ratones inhalaran el ARNm, las células pulmonares estaban produciendo la proteína bioluminiscente. La cantidad de proteína disminuyó gradualmente con el tiempo a medida que se eliminó el ARNm. Los investigadores pudieron mantener niveles estables de la proteína dándoles a los ratones dosis repetidas. que puede ser necesario si se adapta para tratar la enfermedad pulmonar crónica.

Amplia distribución

Un análisis más detallado de los pulmones reveló que el ARNm se distribuía uniformemente por los cinco lóbulos de los pulmones y era absorbido principalmente por las células pulmonares epiteliales. que recubren las superficies pulmonares. Estas células están implicadas en la fibrosis quística, así como otras enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria, que es causada por una deficiencia en la proteína surfactante. En su nuevo laboratorio en el Imperial College de Londres, Patel planea investigar más a fondo las terapias basadas en ARNm.

En este estudio, Los investigadores también demostraron que las nanopartículas se pueden liofilizar para convertirlas en polvo, sugiriendo que es posible administrarlos a través de un inhalador en lugar de un nebulizador, lo que podría hacer que el medicamento sea más conveniente para los pacientes.