Serotonina conocido como el neurotransmisor de la "felicidad", es una sustancia química que se encuentra en el cuerpo y es responsable de la sensación de bienestar. Pero la serotonina no es la única sustancia química que se une a los 13 receptores de serotonina que se encuentran en la superficie de las células. Lejos de ahi. Muchos medicamentos aprobados también se unen a los receptores de serotonina. Y uno de estos receptores, llamado 5-HT2BR, ha hecho que los desarrolladores de fármacos se sientan muy descontentos. Eso es porque algunos medicamentos que tratan la enfermedad de Parkinson, migrañas tumores pituitarios, y la obesidad se diseñaron para apuntar a otros receptores celulares pero también para activar 5-HT2BR, que conduce a una enfermedad cardíaca valvular potencialmente mortal. Como resultado, muchos de estos medicamentos se han retirado del mercado.

Ahora, por primera vez, Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han descubierto precisamente por qué un fármaco se une al 5-HT2BR y activa el receptor para causar problemas cardíacos, mientras que fármacos muy similares no lo hacen. También han descubierto por qué una tercera droga actúa como un antagonista de 5-HT2BR (bloquea la actividad del receptor), mientras que la conocida droga alucinógena similar LSD no lo hace.

Publicado en Naturaleza Biología Molecular y Estructural , Esta investigación proporciona a los desarrolladores de medicamentos la información muy necesaria sobre este receptor de serotonina y otros similares.

"Por mucho tiempo, Necesitamos saber con precisión cómo este receptor y otros se unen a varios compuestos si queremos diseñar medicamentos más seguros y efectivos. "dijo el autor principal Bryan L. Roth, MARYLAND, Doctor., el Profesor Distinguido Michael Hooker de Terapéutica de Proteínas y Proteómica Traslacional en el Departamento de Farmacología. "Resolver las estructuras cristalinas de estos receptores de serotonina unidos a varios compuestos es el primer paso esencial necesario para crear mejores medicamentos, no solo para las condiciones antes mencionadas, sino para muchas otras, incluida la esquizofrenia, ansiedad, y depresión ".

En experimentos dirigidos por John McCorvy, Doctor., quien fue becario postdoctoral en el laboratorio Roth durante esta investigación, Los científicos indujeron minuciosamente a los receptores a condensarse en una red cristalina compacta mientras los receptores estaban unidos a un fármaco. Luego dispararon rayos X al cristal para calcular la estructura del receptor a partir de los patrones de difracción resultantes. McCorvy y sus colegas hicieron esto varias veces para cristalizar los receptores de serotonina unidos a varios compuestos diferentes, que había sido imposible durante décadas porque los receptores son proteínas notoriamente volubles:pequeñas, frágil, y típicamente en movimiento cuando se unen a compuestos.

Luego, los científicos utilizaron otras técnicas experimentales descritas en el documento para mostrar con precisión cómo cada fármaco activaba o no activaba el receptor.

En un conjunto de experimentos, McCorvy y sus colegas demostraron que la metilergonovina, el ingrediente activo de un medicamento para la migraña, se une a una región particular de 5-HT2BR y la activa. La metilergonovina es un agonista. Pero su compuesto padre, metisergida, no activa el receptor, haciéndolo un antagonista. El laboratorio de Roth descubrió que la diferencia entre las dos drogas es solo un átomo de carbono y unos pocos átomos de hidrógeno. Juntos se llaman metilo. Este diminuto metilo resulta ser el culpable de los problemas de las válvulas cardíacas relacionados con el 5-HT2BR.

En un segundo conjunto de experimentos, demostraron por qué el fármaco lisurida para el Parkinson no activa el 5-HT2BR, pero el LSD sí lo hace. La diferencia en el sitio de unión es solo un átomo de nitrógeno y la estereoquímica, esencialmente el espacio entre el fármaco y el receptor que influye en la precisión con la que cualquier fármaco podría encajar en el receptor para desencadenar o detener la actividad celular.

Curiosamente, la lisurida y el LSD se unen al receptor de serotonina en la región típica que los científicos esperarían. Pero la química de cómo esos dos medicamentos se unen en ese sitio no explica sus efectos tan diferentes sobre las células y las personas. McCorvy y sus colegas encontraron que la lisurida también está encajada en otra parte del receptor llamada bolsa de unión extendida, pero el contacto de lisuride no es fuerte. El LSD, por otro lado, se adhiere fuertemente al bolsillo de encuadernación extendido, lo que hace que el LSD sea un agonista muy fuerte:activa el 5-HT2BR (así como otros receptores). El LSD lo hace reclutando una proteína llamada beta-arrestina2. Los científicos llaman a este proceso "que activa la vía de la β-arrestina, "y se ha implicado en varios efectos secundarios relacionados con la terapéutica.

Estos hallazgos ayudarán a los diseñadores de medicamentos a evitar la activación de 5-HT2BR cuando diseñen medicamentos para dirigirse a otras proteínas receptoras, comúnmente denominadas receptores acoplados a proteína G, o GPCR. En cambio, esta investigación ayudará a los desarrolladores de fármacos que deseen inhibir la activación de 5-HT2BR para tratar las valvulopatías cardíacas y otros trastornos.

"Básicamente, cristalizando las estructuras de 5-HT2BR unidas a varios fármacos comunes, descubrimos que no existe un mecanismo único por el cual se active el receptor, ", Dijo McCorvy." Hay varios ". Para crear un a salvo, y medicación eficaz, los científicos quieren explotar solo las vías celulares importantes para tratar la afección que les interesa. McCorvy agregó:"Esa es la vanguardia del desarrollo de fármacos".