Los virus de la influenza mutan rápidamente, razón por la cual las vacunas contra la influenza deben rediseñarse todos los años. Un nuevo estudio del MIT arroja luz sobre cómo estos virus evolucionan tan rápidamente, y ofrece una forma potencial de ralentizarlos.

El equipo del MIT descubrió que la rápida evolución de los virus de la gripe depende en parte de su capacidad para secuestrar parte de la maquinaria celular de la célula huésped infectada, específicamente, un grupo de proteínas llamadas chaperonas, que ayudan a otras proteínas a plegarse en la forma correcta. Cuando los virus no pudieron obtener ayuda de estos acompañantes, no evolucionaron tan rápidamente como cuando podían obtener una gran ayuda de los acompañantes anfitriones. Es más, las trayectorias evolutivas específicas que siguen las proteínas individuales de la gripe dependen de las actividades del acompañante del anfitrión.

Los hallazgos sugieren que interferir con las chaperonas de la célula huésped podría ayudar a prevenir que los virus de la gripe se vuelvan resistentes a los medicamentos y vacunas existentes. dice Matthew Shoulders, el Profesor Asociado de Química de Whitehead Career Development en el MIT.

"Es relativamente fácil fabricar un fármaco que mata un virus, o un anticuerpo que detiene la propagación de un virus, pero es muy difícil crear uno del que el virus no se escape rápidamente una vez que comience a usarlo, "Hombros dice". Nuestros datos sugieren que, en algún momento en el futuro, apuntar a los acompañantes del huésped podría restringir la capacidad de un virus para evolucionar y permitirnos matar virus antes de que se vuelvan resistentes a los medicamentos ".

Shoulders es el autor principal del estudio, que es un esfuerzo de colaboración con Leonid Mirny, profesor de física en el MIT; y Yu-Shan Lin, profesor de la Universidad de Tufts. Angela Phillips, un estudiante de posgrado del MIT y becario de posgrado de la National Science Foundation, es el autor principal del artículo, que aparece en la revista eLife el 26 de septiembre.

Un poco de ayuda

Los virus de la gripe llevan ocho segmentos del genoma, todos codificados por ARN. De particular interés para los investigadores de la gripe es el gen de la proteína hemaglutinina, que se muestra en la superficie de la envoltura viral e interactúa con las células del huésped infectado. La mayoría de las vacunas contra la influenza se dirigen a esta proteína, pero estas vacunas deben actualizarse todos los años para mantenerse al día con la capacidad de la proteína de evolucionar rápidamente.

Sin embargo, esta rápida evolución también plantea un desafío para los propios virus. Cuando las proteínas mutan, pueden volverse incapaces de plegarse en la forma que necesitan asumir para realizar su función. Investigación previa, como el trabajo pionero de la fallecida Susan Lindquist, profesor de biología en el MIT, ha demostrado que en muchos organismos, La evolución de las proteínas endógenas depende de la capacidad de las chaperonas de ese organismo para ayudar a que las proteínas mutadas se plieguen.

En este estudio, El equipo del MIT investigó si los virus pueden aprovechar las proteínas chaperonas de su anfitrión para ayudar con su propia evolución.

"Se sabe que las proteínas virales interactúan con los acompañantes del huésped, por lo que sospechamos que esta interacción podría tener un impacto importante en las vías evolutivas disponibles para el virus, "Hombros dice.

Para probar su hipótesis, los investigadores generaron un conjunto de células con baja actividad de plegamiento de proteínas al inhibir una proteína chaperona clave llamada proteína de choque térmico 90 (Hsp90). En otro conjunto de celdas, utilizaron métodos genéticos químicos desarrollados previamente por Shoulders para mejorar los niveles de numerosas proteínas chaperonas, creando un entorno celular con alta actividad de plegamiento de proteínas.

Los investigadores infectaron ambos conjuntos de células, más un grupo de células con niveles normales de acompañante, con una cepa de gripe y luego permitió que el virus evolucionara durante casi 200 generaciones. Descubrieron que, de hecho, el virus evolucionó más rápido en las células con niveles de chaperona más altos que en las células con proteínas de chaperona inhibidas.

"Este hallazgo sugiere que la influenza adquirirá nuevos rasgos que podrían ser beneficiosos para ella más rápidamente cuando se active la respuesta al choque térmico. y más lento cuando tienes a los acompañantes clave inhibidos, "Hombros dice.

Bloquear rutas de escape

Los investigadores también identificaron proteínas específicas que tienden a mutar más en células con más chaperonas. Uno de ellos es la proteína hemaglutinina, y otra es una enzima llamada PA, que es un tipo de ARN polimerasa que ayuda al virus a copiar sus genes. El equipo también identificó aminoácidos específicos dentro de estas proteínas que tienen más probabilidades de mutar en diferentes entornos de plegamiento de proteínas.

"Los autores desarrollan muy buenas herramientas genéticas químicas para manipular con precisión la proteostasis en células humanas, y la aplicación de sus métodos condujo a una serie de hallazgos interesantes, "dice Jesse Bloom, un experto en evolución viral y miembro asociado del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, que no participó en la investigación. "Quizás el más convincente es la identificación de una mutación específica en la influenza (H452Q en PA) que tiene diferentes efectos dependiendo de si la respuesta de choque térmico está activada o si la Hsp90 está inhibida. La identificación de esta mutación es una prueba de principio de que un virus ' La capacidad de tolerar mutaciones específicas puede verse afectada por los acompañantes. proporcionando el primer vínculo entre la proteostasis del huésped y la evolución viral ".

Atacar este fenómeno podría ofrecer una forma de retrasar la evolución viral y desacelerar el escape de los medicamentos y vacunas existentes. dicen los investigadores. Ya existen muchos inhibidores de chaperona, y algunos ahora se están probando en ensayos clínicos para tratar el cáncer y algunas infecciones virales. Los nuevos datos implican que tratar a los pacientes con un fármaco inhibidor de la chaperona junto con otra terapia antiviral, como un medicamento o una vacuna, podría ayudar a asegurar que el virus no desarrolle resistencia a la terapéutica.

Los investigadores creen que este fenómeno probablemente también se encuentre en otros virus, y ahora están estudiando el VIH, otro virus que muta rápidamente. También planean estudiar cómo la capacidad de plegamiento de proteínas de una célula huésped puede afectar la evolución de la resistencia a los anticuerpos o fármacos antivirales. utilizando terapias a las que los virus circulantes ya son resistentes.

"Podemos recapitular las presiones ambientales como los medicamentos antivirales en el laboratorio, en el contexto de diferentes entornos de plegamiento de proteínas del huésped, y ver si hay un gran impacto. Nuestros datos sugieren que habrá pero tenemos que probarlo, "Hombros dice.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.