La Biblioteca de medicamentos únicos de CeMM (CLOUD) es el primer conjunto condensado de medicamentos aprobados por la FDA que representan todos los compuestos clínicos. Su potencial se demostró en una pantalla combinatoria de alto rendimiento en la plataforma de detección química CeMM, publicado en Biología química de la naturaleza :probando todos los compuestos de CLOUD en combinación entre sí, un par de medicamentos hasta ahora no relacionados demostraron ser altamente efectivos contra múltiples líneas celulares de cáncer de próstata conocidas por su resistencia a la terapia.

Dos medicamentos tomados juntos a veces pueden conducir a resultados que se desvían en gran medida del efecto de los compuestos separados, un hecho bien conocido por las advertencias en los folletos de información para el paciente. Sin embargo, mientras que los médicos recomiendan encarecidamente que no se mezclen medicamentos sin supervisión, la sinergia de dos fármacos combinados evaluados en un entorno experimental puede revelar opciones terapéuticas completamente nuevas. Sin embargo, encontrar una nueva combinación de medicamentos para una enfermedad determinada dentro de los más de 30, 000 productos farmacéuticos aprobados por las agencias reguladoras era hasta ahora un gran desafío para los científicos.

Para facilitar la detección sistemática de interacciones sinérgicas de medicamentos, CeMM PI Stefan Kubicek y sus colegas establecieron una colección de 308 compuestos (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) que representan eficazmente la diversidad de estructuras y dianas moleculares de todas las entidades químicas aprobadas por la FDA. Es más, Los científicos demostraron el potencial de CLOUD con la plataforma de detección química altamente automatizada de CeMM al identificar un nuevo efecto sinérgico de dos fármacos (flutamida y fenprocumón (PPC)) en las células de cáncer de próstata. Los resultados del equipo de Kubicek con Marco Licciardello como primer autor se publicaron en Biología química de la naturaleza .

Para el establecimiento de la NUBE, Fue necesaria una serie inteligente de pasos de condensación:los científicos de CeMM primero determinaron y extrajeron 2171 ingredientes farmacéuticos activos únicos de la base de datos, desechando todos los productos con compuestos idénticos. Próximo, eliminaron grandes macromoléculas como anticuerpos, así como fragmentos de sal, y descartó todas las moléculas que ejercen sus efectos biológicos a través de mecanismos distintos a las interacciones proteína-ligando, no se utilizan para tratar enfermedades o se encuentran solo en productos tópicos.

Con las 954 moléculas pequeñas sistémicamente activas restantes (colección STEAM), el trabajo acababa de comenzar:para crear una colección completa de compuestos que quepa en una placa de cribado estándar de 384 pocillos, los investigadores agregaron actividades biológicas a todos los fármacos con objetivos moleculares conocidos y los agruparon en 176 clases de estructura y actividad similares. Con un algoritmo de agrupamiento sofisticado, Se seleccionaron 239 fármacos representativos de esas clases. Combinado con 34 fármacos con diana desconocida y 35 formas activas de profármacos (que de otro modo necesitan ser metabolizados para volverse activos), Se seleccionaron 308 compuestos en total para CLOUD, la primera biblioteca del mundo que representa a todas las entidades químicas aprobadas por la FDA, incluida la forma activa de profármacos.

Para poner a prueba la pantalla combinatoria con el CLOUD, El grupo de Kubicek investigó el efecto de combinaciones por pares de compuestos CLOUD sobre la viabilidad de las células leucémicas KBM7, una línea celular muy adecuada para experimentos con fármacos. Utilizando una dosis elegida para cada compuesto individualmente en función de la concentración plasmática máxima clínicamente relevante, los científicos encontraron una fuerte interacción sinérgica entre flutamida, un medicamento aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata, y fenprocumón (PPC), un compuesto anti-trombosis. En combinación, la flutamida y la PPC destruyeron eficazmente las células cancerosas.

Después de identificar el receptor de andrógenos (AR) como objetivo molecular de la interacción sinérgica, los científicos probaron la combinación de fármacos en células de cáncer de próstata que se sabe son difíciles de tratar y dieron en el blanco. "La combinación indujo una muerte celular masiva en las células del cáncer de próstata. Luego volvimos a la lista completa de medicamentos aprobados, y de hecho, pudimos demostrar que todos los fármacos de los grupos que representan flutamida y fenprocumón tienen sinergia. De ese modo validamos el concepto reduccionista subyacente a la biblioteca CLOUD, "Explica Stefan Kubicek.

Con sus experimentos, El equipo de Kubicek en colaboración con científicos de la Universidad Médica de Viena, la Universidad de Uppsala, Enamine Kiev y el Instituto Max Planck de Informática en Saarbrücken demostraron que CLOUD es el conjunto ideal de compuestos para desarrollar ensayos de detección y descubrir nuevas aplicaciones para ingredientes activos aprobados. En CeMM, Ya se han realizado varios descubrimientos clave sobre nuevas aplicaciones de medicamentos aprobados con CLOUD. Es más, como se muestra en la edición actual de Biología química de la naturaleza , la NUBE es ideal para encontrar nuevas combinaciones de fármacos. "En vista de estos éxitos, Yo predeciría que este conjunto de compuestos se convertirá en el estándar mundial para todas las campañas de detección ", Stefan Kubicek enfatiza.