ALFRED PASIEKA/BIBLIOTECA DE FOTOS DE CIENCIA/Biblioteca de fotografías de ciencia/GettyImages
Cada año, el cáncer cobra más de 500.000 vidas estadounidenses, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, y sigue siendo la segunda causa de muerte en el mundo. Si bien los avances en la detección temprana y el tratamiento agresivo han mejorado drásticamente los resultados, el persistente aumento de tumores resistentes a los medicamentos continúa frustrando incluso las terapias más sofisticadas.
Todos los cánceres, independientemente de su tejido de origen, comienzan con mutaciones genéticas que comprometen las salvaguardias incorporadas de la célula. Normalmente, nuestras células dependen de puntos de control que detienen el ciclo celular cuando el ADN está dañado, mecanismos de corrección que corrigen errores de replicación y muerte celular programada (apoptosis) que elimina las células no saludables. Cuando una o más de estas defensas fallan, los errores se acumulan, lo que permite una proliferación desenfrenada y la aparición gradual de clones malignos.
La mayoría de los agentes quimioterapéuticos aprovechan el hecho de que las células cancerosas se dividen mucho más rápidamente que el tejido normal. Interfieren con la síntesis de ADN, alteran los husos mitóticos o cortan el suministro de sangre al tumor, lo que obliga a las células a entrar en apoptosis o senescencia. Debido a que un solo fármaco rara vez elimina todas las vías vulnerables, los oncólogos combinan rutinariamente agentes para atacar múltiples objetivos simultáneamente. Sin embargo, una mutación que desvía una vía bloqueada puede inutilizar un fármaco que de otro modo sería eficaz, provocando la evolución de la resistencia.
Las investigaciones ahora muestran que algunos tumores agresivos adquieren la notable capacidad de cambiar su identidad celular, “ocultándose efectivamente a simple vista”. Un estudio histórico de 2018 en Developmental Cell examinó miles de muestras de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), un subtipo especialmente quimiorresistente, y encontró una pérdida sorprendente del factor de transcripción NKX2-1. Sin este gen, las células tumorales se despojan de sus rasgos específicos de los pulmones y, en cambio, adoptan características similares a las del estómago, e incluso secretan enzimas digestivas.
Esta plasticidad fenotípica proporciona un mecanismo sigiloso:cuando los médicos administran quimioterapia específica para el cáncer de pulmón, las células tumorales similares al estómago evaden los fármacos diseñados para atacar las vías derivadas del pulmón, manteniendo así el crecimiento y la resistencia.
Reconocer que el cáncer puede disfrazarse de un tipo de tejido diferente abre una nueva frontera en el diseño de terapias. Si podemos identificar los interruptores genéticos que permiten este disfraz, podremos desarrollar fármacos que mantengan a las células en su identidad original o se dirijan directamente a las vías aberrantes que explotan. Las preguntas pendientes, como si otros cánceres emplean estrategias similares, qué genes orquestan el cambio y con qué rapidez estos nuevos fenotipos pueden mutar aún más, son el foco de la investigación en curso. Cada respuesta nos acerca a terapias que no dejan lugar a la fuga del camaleón del cáncer.
