1. Acortamiento de los telómeros:Los telómeros son secuencias de ADN especializadas que cubren los extremos de los cromosomas, protegiéndolos de la degradación y la fusión. Con el tiempo, los telómeros se acortan gradualmente con cada división celular debido al "problema de la replicación final". Este acortamiento es una característica intrínseca del envejecimiento celular y contribuye a la senescencia replicativa, un estado en el que las células pierden su capacidad de dividirse.
2. Disfunción de los telómeros:cuando los telómeros se acortan críticamente, ya no brindan protección adecuada a los extremos de los cromosomas. Esto desencadena una respuesta celular conocida como focos inducidos por disfunción de los telómeros (TIF) o respuesta al daño del ADN (DDR), que detiene la progresión del ciclo celular para prevenir la inestabilidad genómica y posibles eventos oncogénicos. La disfunción crónica de los telómeros, causada por un acortamiento excesivo de los telómeros o mutaciones en los mecanismos de mantenimiento de los telómeros, puede provocar senescencia celular o apoptosis (muerte celular).
3. Senescencia celular:la senescencia celular inducida por los telómeros es un mecanismo de protección importante para evitar que las células con telómeros críticamente cortos sufran más divisiones y adquieran potencialmente mutaciones perjudiciales. Las células senescentes se acumulan en los tejidos con la edad y contribuyen a la disfunción tisular y a las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Secretan diversos factores inflamatorios y proteasas que alteran la homeostasis de los tejidos y pueden alterar la función de las células sanas vecinas.
4. Reprogramación celular:la reprogramación de células somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) implica restablecer el reloj celular y rejuvenecer los telómeros. Esto suele lograrse mediante la expresión de la telomerasa, una enzima que alarga los telómeros. El alargamiento de los telómeros durante la reprogramación extiende la vida útil replicativa de las iPSC y permite su diferenciación en varios tipos de células para posibles aplicaciones terapéuticas.
5. Mecanismos de mantenimiento de los telómeros:la actividad de la telomerasa, un complejo de ribonucleoproteína con actividad de transcriptasa inversa, puede contrarrestar el acortamiento de los telómeros y prolongar la vida útil de las células. Algunos tipos de células, en particular las células madre y ciertas células cancerosas, mantienen los telómeros mediante la activación de la telomerasa o mecanismos alternativos como la recombinación de los telómeros o el alargamiento alternativo de los telómeros (ALT).
Comprender el papel de los extremos de los cromosomas en el envejecimiento celular tiene implicaciones importantes para la investigación de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, la medicina regenerativa y la biología del cáncer. Las manipulaciones de la dinámica de los telómeros y la actividad de la telomerasa son prometedoras para intervenciones terapéuticas destinadas a retrasar o revertir el envejecimiento celular y las patologías relacionadas con la edad.
