En tres artículos publicados en la revista Nature Communications, los investigadores describieron la función de una molécula conocida como RAPTOR, que orquesta la respuesta de una célula a la insulina. Las mutaciones en RAPTOR provocan resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
"RAPTOR es el guardián que permite que los nutrientes entren en una célula", dijo el autor principal Lewis C. Cantley, Ph.D., director Meyer del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer en Jefferson e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Sin RAPTOR, el cuerpo no puede regular la glucosa adecuadamente y se desarrolla diabetes tipo 2. Comprender el papel de RAPTOR es fundamental para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2".
RAPTOR (proteína reguladora asociada de mTOR) controla un proceso celular esencial llamado síntesis de proteínas. En las personas con diabetes y obesidad, la vía celular RAPTOR se acelera, lo que lleva a una sobreproducción de proteínas que impulsan el crecimiento anormal de células y tejidos.
Los artículos detallan la estructura atómica y las interacciones de RAPTOR cuando cambia de un estado apagado a un estado encendido, como presionar un interruptor para encender una luz, cuando lo activa la insulina.
Los investigadores determinaron la estructura de los dos dominios funcionalmente separados de RAPTOR y descubrieron cómo interactúan con otras proteínas para controlar este interruptor molecular. Este mecanismo de regulación alostérica representa un concepto general que podría aplicarse a otros sistemas.
"La regulación alostérica es la forma en que se activan los interruptores; es la forma en que RAPTOR se enciende y apaga", dijo el primer autor Michael Hall, Ph.D., profesor asistente de investigación de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Thomas Jefferson. "Descubrir cómo RAPTOR regula el interruptor podría decirnos cómo podemos controlarlo con agentes terapéuticos".
"Con la diabetes, el interruptor molecular se atasca en la posición 'encendido'", continuó Hall. "Una posible estrategia terapéutica podría ser forzar el interruptor a la posición 'apagado', deteniendo la progresión de la enfermedad".
Otros autores incluyen:Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D. y Jing Chen, Ph.D., todos de la Universidad Thomas Jefferson.
El apoyo para esta investigación fue proporcionado en parte por el Instituto Nacional de Salud (R01DK112064 y R01DK099545) y el Instituto Médico Howard Hughes.
Referencias de artículos
Estructura y mecanismo de los dominios TOR quinasa en complejo con el dominio raptor WD40. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.
Base molecular para la autoinhibición de aves rapaces humanas. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.
Estructura y mecanismo del dominio RAPTOR ZnF en mTORC1 humano. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.
