Los investigadores desarrollaron un sistema que identifica rápidamente regiones dentro de las proteínas virales de la influenza que sufren mutaciones genéticas y posteriormente infectan al huésped, lo que potencialmente contribuye al éxito de la influenza. Los resultados se publicaron hoy en la revista _Cell Host &Microbe_.
"El virus de la influenza evoluciona y cambia muy rápidamente", dijo la autora principal Sarah Fortune, PhD, profesora de Microbiología en Penn e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. "Sabíamos que la secuencia del genoma viral cambia, pero no sabíamos muy bien la relación entre los cambios de secuencia y la capacidad del virus para crecer y transmitirse en humanos.
"En este estudio, pudimos identificar y mapear rápidamente qué partes del genoma viral estaban cambiando y asociar esos cambios con la capacidad de replicarse y crecer en los tejidos nasales. Esto nos permitió identificar las áreas del virus que deberíamos vigilar. "Para monitorear cómo cambia y evoluciona con el tiempo, y comprender mejor cómo ciertas cepas pueden tener más o menos éxito para convertirse en cepas estacionales o virus pandémicos".
La influenza sigue siendo una de las amenazas de enfermedades infecciosas más apremiantes del mundo, ya que causa epidemias estacionales que provocan una morbilidad y mortalidad significativas a nivel mundial. Los virus de la gripe estacional por sí solos son responsables de aproximadamente entre 290.000 y 650.000 muertes cada año, mientras que los virus de la gripe pandémica han causado algunas de las pandemias más mortíferas de la historia moderna.
La capacidad del virus de la influenza para causar enfermedades en humanos depende en gran medida de las proteínas virales que interactúan directamente con las proteínas del huésped humano. En particular, el éxito y la transmisión de cepas o variantes específicas de la influenza dependen de su capacidad para unirse a receptores celulares en las superficies de las células respiratorias y luego replicarse dentro de esas células. Si bien es bien sabido que los virus de la influenza evolucionan genéticamente constantemente, los investigadores aún tienen una comprensión limitada de los mecanismos moleculares específicos mediante los cuales las variantes de la influenza explotan el rango de huéspedes y el sistema inmunológico humanos.
Para abordar esta brecha de conocimiento, el equipo de Fortune desarrolló un sistema molecular versátil para crear rápidamente miles de variantes genéticamente diversas del virus de la influenza y luego cuantificar qué tan bien se puede replicar cada variante en las células respiratorias humanas. Introdujeron sistemáticamente mutaciones genéticas en dos proteínas virales clave:la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), que ayudan al virus a entrar y salir de las células. A continuación, examinaron estas grandes bibliotecas de mutantes virales en busca de variantes que utilizaran mejor las mutaciones en las proteínas del huésped.
"Debido a que el virus de la influenza se replica muy rápidamente y crece a títulos altos, podemos hacer experimentos para comprender las consecuencias evolutivas y funcionales de las mutaciones individuales muy rápidamente, en comparación con otros virus que pueden tener tiempos de generación prolongados o requisitos de crecimiento complejos", dijo el codirector autor Christopher Lazear, PhD, profesor del Departamento de Bioinformática y Bioestadística de CHOP. "Utilizamos esto como una ventaja en nuestros estudios, ya que nos permite realizar estudios profundos y sistemáticos para comprender la evolución del virus".
El estudio reveló que los virus de la influenza pueden explotar eficazmente las variaciones naturales en las proteínas humanas para adquirir nuevas funciones que mejoren su capacidad para infectar las células nasales. Las mutaciones dentro de las proteínas HA y NA en la superficie del virus se relacionaron específicamente con la eficiencia con la que el virus pudo ingresar a las células nasales humanas y replicarse en ellas, ambos pasos necesarios en la capacidad de la gripe para propagarse y causar enfermedades.
"Estos resultados proporcionan un marco para analizar rápidamente los mecanismos moleculares que sustentan el éxito y la transmisión de la influenza y, más ampliamente, de cualquier patógeno respiratorio", dijo Fortune. "Además, nuestro sistema puede descubrir determinantes de la susceptibilidad a la influenza del huésped, lo que podría proporcionar nuevas vías terapéuticas para prevenir ampliamente la infección por el virus de la influenza".
Otros coautores del estudio incluyen:Katherine Brown, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch y Scott Hensley de Penn; y James V. Seeley, Andrew L. Vaughan y Emily S. Crawford de CHOP.
La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (subvenciones NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), Pew Charitable Trusts y un premio Burroughs Wellcome Fund Career Award para científicos médicos.
