EZH2 pertenece a un grupo de enzimas llamadas histonas metiltransferasas, que modifican las histonas, las proteínas que envuelve el ADN para formar cromatina, el material que forma los cromosomas. Las modificaciones de las histonas pueden alterar la estructura de la cromatina, afectando la expresión genética y los procesos celulares.
En el caso de EZH2, su actividad conduce a la metilación de la histona H3 en un sitio específico conocido como lisina 27 (H3K27me3). Esta modificación está asociada con el silenciamiento de genes, y cuando EZH2 se vuelve hiperactivo o desregulado, puede provocar una represión anormal de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes, lo que promueve el crecimiento celular descontrolado y el desarrollo del cáncer.
El estudio de investigación, realizado por científicos de la Universidad de Cambridge y el Instituto de Cambridge de Investigación del Cáncer del Reino Unido, utilizó técnicas avanzadas, como la microscopía crioelectrónica, para determinar la estructura precisa de la enzima EZH2 en complejo con su sustrato, un nucleosoma (el unidad básica de cromatina). Esta comprensión detallada de la estructura de la enzima y las interacciones con el ADN y las histonas proporciona información valiosa sobre su mecanismo catalítico.
Los hallazgos revelaron que EZH2 emplea un mecanismo de dos pasos para su actividad enzimática. Primero, recluta y se une a secuencias de ADN específicas a través de un módulo lector dentro de la enzima. Este evento de unión acerca a EZH2 a los nucleosomas objetivo. Posteriormente, el dominio catalítico de EZH2 cataliza la metilación de H3K27.
Además, el estudio identificó dos conformaciones o estados distintos de EZH2 durante el proceso catalítico. La transición entre estos estados regula la actividad de la enzima y asegura la ubicación precisa de las marcas H3K27me3 en los nucleosomas objetivo.
Además, los investigadores exploraron el impacto de las mutaciones que se encuentran con frecuencia en EZH2 en pacientes con cáncer. Se demostró que estas mutaciones alteran el mecanismo regulador del proceso enzimático de dos pasos, lo que conduce a patrones aberrantes de metilación de H3K27 y contribuye al desarrollo del cáncer.
Los resultados de la investigación proporcionan una comprensión molecular integral de cómo funciona la enzima EZH2 y los mecanismos subyacentes a su papel en el cáncer. Este conocimiento abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas que inhiban específicamente la actividad de EZH2, ofreciendo potencialmente estrategias de tratamiento prometedoras para diversos tipos de cáncer.
