Introducción:
El silenciamiento epigenético juega un papel fundamental en la regulación de la expresión genética durante el desarrollo, la diferenciación celular y los estados patológicos. Un mecanismo crucial mediante el cual se logra el silenciamiento epigenético es la transcripción. La transcripción, el proceso de sintetizar ARN a partir de una plantilla de ADN, puede generar modificaciones epigenéticas que conducen a la represión de la actividad genética. En este artículo, exploraremos los mecanismos moleculares mediante los cuales la transcripción media el silenciamiento epigenético, centrándonos en la participación de la ARN polimerasa, los complejos de remodelación de la cromatina y los ARN no codificantes.
1. ARN polimerasa y elongación de la transcripción:
El primer paso en el silenciamiento epigenético mediado por la transcripción es el reclutamiento de la ARN polimerasa II (Pol II) en la región promotora de un gen diana. Pol II es una enzima compleja que impulsa el alargamiento de la transcripción a lo largo de la plantilla de ADN. Sin embargo, en algunos casos, Pol II puede detenerse o detenerse en loci genómicos específicos, lo que lleva a la formación de complejos de elongación de la transcripción (TEC). Estos TEC en pausa pueden reclutar complejos de remodelación de la cromatina y otros factores silenciadores, facilitando el establecimiento de modificaciones epigenéticas.
2. Reclutamiento de Complejos Remodeladores de Cromatina:
Los complejos Pol II en pausa pueden reclutar varios complejos de remodelación de la cromatina que alteran la estructura y la accesibilidad de la cromatina. Estos complejos utilizan la hidrólisis de ATP para remodelar los nucleosomas, reposicionarlos a lo largo del ADN o incluso desalojarlos por completo. Al alterar la organización nucleosomal, los complejos remodeladores de la cromatina crean un entorno de cromatina más condensado y represivo, que inhibe la transcripción de los genes subyacentes.
3. Modificaciones de histonas y metilación del ADN:
La presencia de complejos Pol II en pausa y el reclutamiento de complejos de remodelación de la cromatina a menudo resultan en modificaciones de histonas específicas asociadas con el silenciamiento de genes. Las marcas de metilación de histonas, como H3K9me3 y H3K27me3, son depositadas por histonas metiltransferasas reclutadas en los TEC en pausa. Además, la metilación del ADN, otra modificación epigenética clave implicada en el silenciamiento de genes, puede establecerse o reforzarse durante la transcripción. Las ADN metiltransferasas pueden reclutarse en las regiones transcritas y agregar grupos metilo a los dinucleótidos CpG, consolidando aún más el estado represivo de la cromatina.
4. ARN no codificantes en el silenciamiento transcripcional:
La transcripción también puede conducir a la generación de ARN no codificantes (ncRNA), como ARN largos no codificantes (lncRNA) y pequeños ARN de interferencia (siRNA). Estos ncRNA pueden desempeñar papeles importantes en el silenciamiento transcripcional. Por ejemplo, los lncRNA pueden actuar como guías para los complejos de remodelación de la cromatina y reclutarlos en loci genómicos específicos. Los ARNip, por otro lado, pueden guiar a las proteínas Argonautas para que se dirijan a los ARNm e inducir su degradación o represión traduccional, contribuyendo así al silenciamiento de genes.
Conclusión:
En resumen, la transcripción juega un papel crucial en el silenciamiento epigenético. El reclutamiento de la ARN polimerasa II, la formación de complejos de elongación de la transcripción en pausa y el posterior reclutamiento de complejos de remodelación de la cromatina y modificadores de histonas establecen ambientes represivos de la cromatina que previenen la expresión génica. Además, la generación de ARN no codificantes durante la transcripción puede contribuir aún más al silenciamiento transcripcional. Comprender los mecanismos moleculares mediante los cuales la transcripción media el silenciamiento epigenético proporciona información valiosa sobre la regulación genética y tiene implicaciones potenciales para las intervenciones terapéuticas en enfermedades asociadas con la expresión genética aberrante.