Newswise - STONY BROOK, Nueva York, 14 de diciembre de 2022 — Cada vez que una célula se divide, es necesario duplicar con precisión el genoma para garantizar que cada nueva célula tenga un conjunto completo de instrucciones genéticas. Este proceso crucial, conocido como replicación del ADN, requiere una maquinaria molecular sofisticada que pueda desenrollar la doble hebra de ADN, separar las dos hebras y copiar cada una para producir dos copias idénticas de la molécula de ADN original.

Una de las proteínas clave involucradas en la replicación del ADN es la helicasa replicativa, una enzima que actúa como un motor molecular para desenrollar la doble hélice del ADN. Comprender la estructura y el mecanismo de las helicasas es esencial para desentrañar las complejidades de la replicación del ADN e identificar objetivos potenciales para la intervención terapéutica en diversas enfermedades, como el cáncer y las infecciones virales.

En un estudio reciente publicado en la revista Nature Structural &Molecular Biology, un equipo de científicos de la Universidad Stony Brook y la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, dirigido por los profesores Stephen Leffak y James Berger, ha logrado avances significativos en la comprensión de cómo funciona la helicasa replicativa. . Utilizando microscopía crioelectrónica avanzada (cryo-EM), determinaron la estructura de alta resolución de la helicasa replicativa de Bacillus subtilis en complejo con un sustrato de ADN.

La estructura revela que la helicasa tiene una forma única de "garra de cangrejo", con dos dominios que se unen para agarrar el ADN y separar las dos hebras. La conformación de garra de cangrejo permite que la helicasa rodee el sustrato del ADN, proporcionando una plataforma estable para desenrollar la doble hélice.

"Esta estructura proporciona una imagen clara de cómo la helicasa se une y desenrolla el ADN", afirmó Stephen Leffak, profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Celular de la Universidad de Stony Brook. "Este es un paso importante hacia la comprensión de cómo funciona la helicasa replicativa y cómo podría orientarse a una intervención terapéutica".

Además, los investigadores identificaron un mecanismo regulador clave que controla la actividad de la helicasa. Demostraron que la helicasa puede adoptar dos conformaciones distintas, una conformación "abierta" que le permite unirse al ADN y una conformación "autoinhibida" que mantiene la helicasa inactiva. El cambio entre estas dos conformaciones está controlado por una pequeña proteína reguladora llamada proteína de unión al ADN monocatenaria (SSB).

"La conformación autoinhibida actúa como un mecanismo de seguridad que evita que la helicasa desenrolle el ADN prematuramente", explicó James Berger, profesor de Bioquímica y Farmacología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. "La proteína SSB actúa como una llave que desbloquea la helicasa, permitiéndole unirse al ADN e iniciar el proceso de replicación".

Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la replicación del ADN y revelan objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos fármacos que podrían inhibir la actividad de la helicasa e interferir con la replicación del ADN en microorganismos patógenos o células cancerosas.

El equipo de investigación ahora está trabajando para investigar más a fondo la estructura y función de la helicasa replicativa y comprender cómo interactúa con otras proteínas involucradas en la replicación del ADN. Esta investigación podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos o desregulación de la replicación del ADN.

Acerca de la Universidad de Stony Brook

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