La capacidad de distinguir entre ARN celular y ARN viral (un proceso llamado autonodiscriminación) es fundamental para la respuesta inmune innata de todos los animales. Cuando los virus infectan células, se replican dentro de la célula huésped y este proceso genera ARN viral bicatenario (que no se produce naturalmente en la célula) como intermediario.
En humanos y otros vertebrados, la presencia de estas moléculas de ARN ajenas suele detectarse mediante una proteína llamada MDA5, un sensor de ARN citoplasmático. MDA5 inicia la producción de proteínas antivirales que restringen la infección.
En este estudio, publicado en Nature Structural and Molecular Biology, los investigadores de Crick proporcionan una comprensión detallada de los primeros pasos de este crucial mecanismo de defensa. Los investigadores obtuvieron estructuras tridimensionales de MDA5 unidas a ARN bicatenario, lo que les permitió identificar exactamente cómo la proteína sensora reconoce el ARN viral e inicia la respuesta antiviral celular.
Las estructuras revelaron que MDA5 no distingue entre secuencias de ARN propias y no propias, sino que distingue según la forma. Mientras que el ARN celular forma una hélice continua, el ARN viral tiene un pliegue en el medio, lo que expone un sitio de unión específico para MDA5.
Un mecanismo inmunológico fundamental
“MDA5 es uno de los sensores más importantes del sistema inmunológico innato y es esencial para la inmunidad antiviral. Por lo tanto, comprender cómo funciona con tanto detalle proporciona información importante sobre cómo nuestros cuerpos combaten las infecciones virales”, explica el autor principal, el Dr. Carlos R. Ortiz-Caravaca, líder del grupo en biología del ARN en Crick.
Para obtener las estructuras 3D de MDA5 con ARN, los investigadores utilizaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica combinada con ensayos bioquímicos para identificar cómo MDA5 discrimina los ARN propios y no propios.
En la microscopía crioelectrónica, las estructuras se determinaron con una resolución de 3,4 Å (Ångströms), lo que permitió a los investigadores visualizar los átomos individuales de las hélices de ARN y los pliegues de las proteínas.
Al comprender exactamente cómo MDA5 reconoce el ARN viral de doble cadena y desencadena las defensas antivirales, los investigadores ahora pueden intentar desarrollar nuevos tratamientos para infecciones virales, incluidos virus emergentes como el SARS-CoV-2 y el MERS-CoV.
“Para algunas infecciones virales, como la influenza, el cuerpo genera muy bien una respuesta antiviral eficaz contra la infección. Al obtener una comprensión detallada de cómo ocurre este proceso, podemos utilizar ese conocimiento para mejorar la respuesta inmune del cuerpo a infecciones virales para las cuales no tenemos defensas efectivas”, dice el Dr. Ortiz-Caravaca.
Revelando los detalles
El equipo observó que MDA5 contiene dos dominios de unión al ARN:un dominio se encarga de "detectar" el ARN, mientras que el otro es responsable de la señalización para activar la respuesta antiviral.
Tras la infección viral, el dominio sensor encuentra y se une al ARN bicatenario viral. Este evento de unión provoca un cambio conformacional que expone el dominio de señalización, permitiendo que la proteína transmita la señal y active la respuesta antiviral.
MDA5 es parte de un grupo más amplio de proteínas sensoras de ARN que participan en la defensa contra los virus. Los investigadores esperan aplicar las mismas técnicas para comprender cómo funcionan otros sensores y, de esta manera, construir una imagen completa de las diferentes formas en que las células discriminan los virus y se protegen de las infecciones.
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El Instituto Francis Crick es un instituto de descubrimiento biomédico dedicado a comprender la biología fundamental que subyace a la salud y la enfermedad. Sus investigadores están abordando las cuestiones más importantes de la biología a través de la ciencia experimental y colaboraciones interdisciplinarias, y sus avances científicos están ayudando a traducir la investigación en tratamientos para los pacientes.
The Crick se estableció en 2015 y tiene su sede en Londres, Reino Unido. The Crick es una asociación entre seis organizaciones:el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica, Cancer Research UK, el Instituto Wellcome Sanger, el University College London, el Imperial College London y el King's College London.
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Líder de grupo en biología del ARN, Instituto Francis Crick
