El descubrimiento del desarrollo de órganos podría impulsar la batalla contra el cáncer

La accesibilidad a la cromatina predice el destino y las funciones de los órganos junto con la transcripción en el tubo intestinal primitivo. a, Diagrama esquemático para el aislamiento de células endodérmicas intestinales de ratones E9.5 y scATAC-seq. b, Gráfico de dispersión de una sola célula bajo la reducción de la dimensionalidad de UMAP que demuestra la agrupación y la asignación de órganos de las células. La asignación de órganos se realiza comparando la puntuación de genes de genes marcadores conocidos de órganos. Cada punto representa una célula individual y está coloreado por el tipo de órgano asignado. El patrón de distribución espacial de los órganos en el UMAP se parece a las posiciones anatómicas reales de los órganos en el diagrama de la derecha. Las flechas negras etiquetan la especificación del órgano. c, los picos específicos de órganos para cada grupo de órganos en (b) se evalúan a través de una ontología de genes de procesos biológicos, con los 10 procesos principales de cada órgano mostrados. Los términos GO se ordenan en orden ascendente de su tasa de descubrimiento falso (FDR). La cobertura del conjunto representa la fracción de todos los genes en el conjunto de prueba con la anotación. d, el diagrama de Sankey muestra la relación entre el etiquetado de órganos basado en genes marcadores y el etiquetado de órganos proyectado por scRNA-seq de células a partir de datos de scATAC-seq. e, Los marcadores asociados con el linaje conocido demuestran patrones específicos de órgano de accesibilidad a la cromatina (arriba) y expresión normalizada (abajo). En los diagramas de dispersión de UMAP, las células se colorean según la puntuación del gen marcador correspondiente. En los diagramas de cajas de expresión génica (N = 9101, sobre 7 órganos destacados), los centros de las cajas representan los valores medianos, los límites inferior y superior de las cajas representan el primer y tercer cuantil. Los bigotes se extienden a los valores mínimo y máximo que no superan 1,5 × IQR de los valores medianos de los datos (donde IQR es el rango intercuartílico). Crédito:Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-30624-w

Un nuevo descubrimiento de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia ha arrojado luz sobre cómo se forman nuestro tracto digestivo, pulmones e hígado, y ese hallazgo podría tener implicaciones importantes para nuestra comprensión del cáncer.

Durante el desarrollo en los mamíferos, el estómago, el colon, los intestinos, el páncreas, el hígado, los pulmones, el esófago, la faringe (garganta) y la tiroides se forman a partir de lo que se denomina un "tubo intestinal primitivo". Pero los científicos no han estado seguros exactamente de qué es lo que impulsa a las células indistinguibles en el tubo digestivo a convertirse o "diferenciarse" en los diversos órganos. ¿Cómo sabe exactamente una célula en el tubo digestivo que debe convertirse en parte de nuestro pulmón en lugar de parte de nuestro estómago?

Chongzhi Zang, Ph.D., y colaboradores de UVA han encontrado respuestas, revelando cómo el material genético llamado cromatina interactúa con otros factores para activar y desactivar genes para llevar a cabo esta transformación esencial.

"El desarrollo intestinal es un proceso dinámico fascinante, a partir del cual podemos aprender cómo el mismo genoma puede crear muchos tipos diferentes de células en diferentes órganos", dijo Zang, del Centro de Genómica de Salud Pública de la UVA y del Centro de Cáncer de la UVA. "Sabíamos que los genes que se usaban en diferentes órganos comenzarían a mostrar algunas diferencias en las primeras etapas de desarrollo, pero esta fue la primera vez que descubrimos cómo la cromatina controla esas diferencias durante el proceso de formación de órganos".

Comprender el desarrollo de los órganos

Zang y sus colegas, incluidos los colaboradores dirigidos por Tae-Hee Kim, Ph.D., de la Universidad de Toronto en Canadá, utilizaron tecnología genómica de vanguardia llamada "ATAC-seq de una sola célula" para crear un "mapa" detallado de los cambios en el patrón de cromatina que tienen lugar dentro de las células individuales en el tubo digestivo durante la formación de órganos en ratones. Al hacerlo, han llenado muchos vacíos importantes en nuestra comprensión del proceso de desarrollo de órganos en los mamíferos.

El equipo descubrió que la cromatina muestra una dinámica diferente en las células que se convierten en el hígado, por ejemplo, que en las células que se convierten en los pulmones. La cromatina interactúa con lo que se denomina "factores de transcripción" en un arreglo elegante que entrena a las células para los trabajos importantes que están destinadas a realizar.

Más adelante en el desarrollo, estas interacciones refinarán aún más los órganos emergentes, permitiendo que el intestino, por ejemplo, se subdivida en intestino grueso e intestino delgado.

Es importante que este complejo proceso se desarrolle con precisión. Los investigadores encontraron que los errores pueden tener consecuencias nefastas, interrumpiendo, por ejemplo, el desarrollo saludable del páncreas y los intestinos en ratones de laboratorio. Los cambios dramáticos observados en el páncreas incluyeron la formación de muchas estructuras grandes similares a quistes.

Los investigadores señalan que los errores de "destino celular" ocurren en las primeras etapas del cáncer de páncreas, lo que lleva a lesiones precancerosas. Por lo tanto, comprender el proceso de desarrollo de órganos y lo que puede salir mal podría ofrecer información importante sobre la formación de ciertos tumores cancerosos.

"Una mejor comprensión de cómo funcionan los genes en el genoma durante el desarrollo de órganos puede darnos una idea de los mecanismos que subyacen a la iniciación de muchos tipos de cáncer", dijo Zang. "Utilizamos tecnologías de vanguardia para abordar estos problemas complejos y creemos que estos descubrimientos fundamentales, paso a paso, eventualmente inspirarán nuevos desarrollos terapéuticos y beneficiarán a los pacientes con cáncer en el futuro".

Los investigadores han publicado sus hallazgos en Nature Communications . + Explora más