A pesar de los enormes avances en nuestra comprensión de la COVID-19 en los últimos cuatro años, la enfermedad todavía está muy extendida entre nosotros y aún queda mucho por aprender.
Una cosa sí sabemos:después de una infección, es fundamental que nuestras células produzcan nuevas proteínas para defenderse del virus.
Pero Talya Yerlici, investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, demostró recientemente cómo el SARS-CoV-2 altera la fabricación de proteínas.
Ella es la primera autora de un artículo que detalla el proceso que se publicó recientemente en la revista Cell Reports. .
La escritora Jenni Bozec habló recientemente con Yerlici, que trabaja en el laboratorio del profesor Karim Mekhail en el departamento de medicina de laboratorio y patobiología, sobre los hallazgos.
Una forma en que el SARS-CoV-2 nos enferma es mediante el uso de una estrategia llamada "apagado del huésped". Esto significa que, si bien el virus hace copias de sí mismo, también ralentiza la producción de componentes vitales dentro de nuestras células. Como resultado, nuestros cuerpos tardan más en responder a la infección.
Cuando el SARS-CoV-2 ingresa a nuestras células, interrumpe el proceso de producción de proteínas, que son esenciales para que nuestras células funcionen correctamente. Una proteína particular del SARS-CoV-2 llamada Nsp1 tiene un papel crucial en este proceso. Impide que los ribosomas, la maquinaria que produce proteínas, hagan su trabajo de manera efectiva. El virus es como un saboteador inteligente dentro de nuestras células, asegurándose de que se satisfagan sus propias necesidades mientras altera la capacidad de nuestras células para defenderse.
Descubrimos que Nsp1 es bueno para impedir que los ribosomas produzcan nuevas proteínas, pero también interfiere con la producción de nuevos ribosomas. De hecho, detiene la producción de la maquinaria y la capacidad de fabricar la maquinaria misma:un doble golpe grave.
Lo hace bloqueando la maduración o el procesamiento de moléculas de ARN especializadas necesarias para formar ribosomas. Esto añade una nueva capa de complejidad a nuestra comprensión de la interferencia del SARS-CoV-2 con la célula huésped.
A partir de nuestra investigación publicada, será crucial comprender cómo funciona Nsp1 para impedir que diferentes tipos de células, tejidos y órganos humanos produzcan proteínas cuando se infectan con diferentes variantes del SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados.
Los científicos han estado trabajando para encontrar medicamentos de precisión que puedan contrarrestar la Nsp1 y ayudar a luchar contra el virus SARS-CoV-2 en continua evolución. Estos medicamentos tienen como objetivo ayudar a las células infectadas a seguir produciendo proteínas y desarrollar una respuesta inmune sólida cuando se enfrentan a una infección. La investigación en curso sobre estos medicamentos ahora debería beneficiarse al probar si pueden impedir que Nsp1 interfiera tanto con la producción como con la función de los ribosomas, y esto debería ayudar a encontrar medicamentos de precisión más efectivos.
Este proyecto comenzó debido a circunstancias durante el bloqueo de COVID. Queríamos ayudar en la lucha contra la pandemia. Sin embargo, como no podía trabajar físicamente en el laboratorio, aprovechamos la oportunidad para analizar computacionalmente conjuntos de datos de secuenciación de próxima generación desde casa.
Al observar los conjuntos de datos de secuenciación de ARN publicados, nos dimos cuenta de que las células infectadas con SARS-CoV-2, en comparación con las células no infectadas, pueden tener dificultades para procesar las moléculas de ARN necesarias para formar ribosomas. A través de este análisis, junto con el Dr. Mekhail, desarrollamos hipótesis y diseñamos el proyecto.
Tuve el privilegio de colaborar estrechamente con los talentosos miembros del laboratorio Mekhail, incluido el grupo de Alexander Palazzo del departamento de bioquímica de Temerty Medicine y los laboratorios de Brian Raught y Razqallah Hakem en el Princess Margaret Cancer Center (University Health Network).
Este trabajo no habría sido posible sin los esfuerzos colectivos de nuestro equipo y colaboradores, y estoy agradecido por sus contribuciones. Mis responsabilidades incluían realizar numerosos experimentos prácticos y análisis bioinformáticos, analizar los resultados y preparar el artículo para su revisión por pares y publicación.
La parte más desafiante fue realizar investigaciones durante una pandemia global, que presentó muchos obstáculos logísticos, desde rutinas de laboratorio interrumpidas hasta limitaciones en la recolección y uso de muestras infectadas con SARS-CoV-2.
Por otro lado, la oportunidad de contribuir a nuestra comprensión de los mecanismos virales del SARS-CoV-2 y arrojar luz sobre posibles dianas terapéuticas fue increíblemente gratificante. Ver nuestra investigación culminar en un artículo publicado y saber que podría informar estrategias futuras para combatir los coronavirus es profundamente gratificante.
Como investigador independiente en mi futuro laboratorio, quiero estudiar cómo los complejos procesos de producción de ribosomas afectan la defensa natural del cuerpo contra los virus. Es un área que encuentro convincente y presenta amplias oportunidades para una mayor exploración.
Un enfoque que me interesa especialmente es la integración de la secuenciación de ARN con CRISPR genético y análisis químicos de moléculas pequeñas, dirigidos a distintas etapas de la biogénesis de los ribosomas en diversas infecciones o condiciones que imitan una infección.
Estos enfoques integrados son prometedores para descubrir nuevos mecanismos subyacentes a la regulación de las respuestas antivirales y deberían ayudarnos a encontrar formas innovadoras e impactantes de combatir las infecciones virales.
Más información: V. Talya Yerlici et al, SARS-CoV-2 se dirige a la biogénesis del ARN ribosómico, Cell Reports (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.113891
Información de la revista: Informes celulares
Proporcionado por la Universidad de Toronto
