Un complejo multiproteico es esencial para regular las respuestas celulares a la falta de oxígeno, una característica clave del cáncer, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences. .
La hipoxia, cuando las células se ven privadas de oxígeno, es una característica clave del cáncer y otras enfermedades, incluida la artritis. Si bien es bien sabido que la falta de oxígeno cambia la forma en que las células expresan el ADN, los mecanismos moleculares involucrados no se han entendido bien, dijo Ali Shilatifard, Ph.D., presidente y profesor Robert Francis Furchgott de Bioquímica y Genética Molecular, quien fue el autor principal. del estudio.
"Nuestro trabajo innovador anterior demostró que las translocaciones asociadas con la leucemia humana están asociadas con un gen que regula la tasa de elongación de la transcripción en células de mamíferos", dijo Shilatifard, quien también es director del Instituto Simpson Querrey de Epigenética. "Estudios adicionales han confirmado que el control del alargamiento de la transcripción es un paso regulatorio clave y esta perturbación causa cáncer y otras enfermedades, incluido el envejecimiento".
En el estudio, Shilatifard, también líder del Programa de Dinámica Nuclear y Epigenética del Cáncer en el Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern, y los otros investigadores buscaron comprender cómo las células responden transcripcionalmente a la privación de oxígeno.
En primer lugar, los científicos purificaron RNAPII, un complejo multiproteico que desempeña un papel en la transcripción del ADN, a partir de células de cáncer colorrectal cultivadas en hipoxia. Luego realizaron un análisis proteómico basado en espectrometría de masas y encontraron una mayor expresión del complejo CDK9 que contiene BRD4, un complejo multiproteico conocido por regular el alargamiento de la transcripción.
Al apuntar al complejo CDK9 que contiene BRD4 en células cultivadas, los científicos descubrieron que las respuestas celulares a la privación de oxígeno también se redujeron.
Los hallazgos identifican al complejo CDK9 que contiene BRD4 como un actor clave en cómo las células responden a la falta de oxígeno y ofrecen objetivos terapéuticos potenciales para tratar el cáncer y otras enfermedades como la artritis.
"Con este estudio, encontramos un nuevo objetivo terapéutico potencial que puede usarse para activar o desactivar la hipoxia a través de BRD4", dijo Marta Iwanaszko, Ph.D., profesora asistente de investigación de Bioquímica y Genética Molecular y coautora del artículo. estudio.
"Esto es muy importante ya que atacar la hipoxia hasta ahora no ha tenido tanto éxito. Esto nos da otra manera de atacar este programa transcripcional muy importante que se encuentra en muchas enfermedades y es muy frecuente en tumores especialmente sólidos".
A partir de este descubrimiento, los miembros del laboratorio Shilatifard trabajarán para identificar otros factores que regulan ciertas vías que promueven la supervivencia y cómo funcionan esas vías bajo factores estresantes relacionados con el cáncer, dijo Shimaa Soliman, Ph.D., investigadora postdoctoral y primera autora. del estudio en el laboratorio Shilatifard.
"Creo que estamos en camino de descubrir nuevos factores epigenéticos y coactivadores que puedan regular un subconjunto específico de genes de respuesta a la hipoxia", afirmó Soliman.
"Estamos muy interesados en identificar vías que funcionan independientemente de la vía en esta investigación para comprender mejor cómo ciertos genes pueden activarse ante la hipoxia".
Más información: Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Control de elongación transcripcional de la respuesta hipóxica, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI:10.1073/pnas.2321502121
Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad Northwestern
