Los científicos del Instituto Ineos Oxford (IOI) han descubierto una nueva terapia combinada potencial para combatir la resistencia a los antimicrobianos (RAM) dirigida a dos enzimas bacterianas clave implicadas en la resistencia. El estudio, "La triple combinación de meropenem, avibactam y un inhibidor de metalo-β-lactamasa optimiza la cobertura antibacteriana contra diferentes productores de β-lactamasa", se ha publicado en Engineering .
Meropenem es un antibiótico fundamental que se utiliza para tratar infecciones graves resistentes a múltiples fármacos, como la sepsis, cuando otros antibióticos como la penicilina han fracasado. Sin embargo, este fármaco de último recurso se está volviendo menos eficaz en el tratamiento de infecciones debido a la resistencia a los antimicrobianos (RAM).
Una estrategia eficaz para restaurar la actividad del antibiótico es utilizar una terapia combinada para contrarrestar los mecanismos de resistencia bacteriana. Un tratamiento de combinación de antibióticos incluye un antibiótico y un inhibidor. El inhibidor evita que las enzimas bacterianas como las metalo-β-lactamasas (MBL) y las serina-β-lactamasas (SBL) descompongan el antibiótico antes de que tenga el efecto deseado para tratar la infección.
Hasta la fecha, la investigación se ha centrado en gran medida en el desarrollo de inhibidores de SBL y ahora se utilizan ampliamente en clínicas y hospitales. Los científicos del IOI están desarrollando nuevos inhibidores de MBL para utilizarlos en terapias combinadas.
Este nuevo estudio analizó una combinación de tres medicamentos:el antibiótico β-lactámico meropenem, un inhibidor de MBL recientemente desarrollado llamado indol-2-carboxilato 58 (InC58) y un inhibidor de SBL llamado avibactam (AVI).
"Este estudio se basa en nuestro trabajo anterior para desarrollar inhibidores de metalo β-lactamasas de amplio espectro. Aquí combatimos múltiples mecanismos de resistencia simultáneamente con gran efecto, y este es un gran ejemplo de cómo los equipos de química y microbiología pueden colaborar para desarrollar nuevas terapias potenciales. La terapia combinada funciona muy bien en el laboratorio y el próximo desafío será demostrar que funciona en modelos de infección y, en última instancia, en un entorno hospitalario", afirmó el Dr. Alistair Farley, líder científico del IOI y coautor del estudio.
En entornos hospitalarios, es difícil determinar si una cepa de bacteria que causa una infección produce SBL o MBL o si alberga ambos mecanismos de resistencia. Este es el primer estudio que examina la combinación de un antibiótico carbapenem con dos inhibidores dirigidos a SBL y MBL por separado.
El equipo probó la eficacia de la combinación de los tres compuestos, en comparación con una combinación de meropenem con InC58 o AVI solo, en 51 cepas de bacterias resistentes a meropenem.
Los investigadores compararon la concentración mínima inhibitoria (CIM) de las diferentes combinaciones de fármacos. La MIC es la concentración más baja de un fármaco que es capaz de prevenir el crecimiento visible de una cepa bacteriana. Un antibiótico con un valor de CIM bajo es más eficaz que uno con un valor de CMI alto. El MIC50 se define como el valor de CIM que inhibe el crecimiento de al menos el 50% de las colonias bacterianas.
El estudio encontró que la combinación de tres fármacos era más eficaz para detener el crecimiento de bacterias en el laboratorio que cualquiera de las combinaciones de dos fármacos. La combinación de meropenem con InC58 y AVI a una concentración de 4 mg/L redujo la CMI50 contra todos los aislados bacterianos analizados a 0,5 mg/L. Esto fue 64 veces menor que el MIC50 de meropenem combinado con AVI solo (32 mg/L) y cuatro veces menor que la CMI50 de meropenem combinado con InC58 solo (2 mg/L). Esto demuestra un amplio espectro de actividad antibacteriana contra diferentes cepas de bacterias productoras de MBL y SBL.
Se realizó un análisis genético de los mutantes bacterianos que mostraron resistencia a los efectos de la nueva combinación de InC58 y meropenem. La resistencia se correlacionó con mutaciones en dos genes asociados con cambios en las porinas (canales en la membrana externa bacteriana) y la permeabilidad al cobre en las bacterias. Esta información ayuda a los científicos a comprender cómo podría desarrollarse en el futuro resistencia a nuevas combinaciones de fármacos, incluidos inhibidores de MBL como InC58.
Estos hallazgos sugieren una posible nueva terapia combinada para las infecciones resistentes a meropenem y, si bien funciona muy bien en el laboratorio, se necesita mayor desarrollo para demostrar que también puede ser eficaz en un entorno hospitalario.
Los hallazgos proporcionan un punto de referencia para la actividad de una única molécula ideal que puede evadir los mecanismos de resistencia bacteriana. Estos nuevos tratamientos podrían ampliar significativamente la actividad antibacteriana de los carbapenémicos y posiblemente de otros antibióticos betalactámicos.
Más información: Zhuoren Ling et al, La triple combinación de meropenem, avibactam y un inhibidor de metalo-β-lactamasa optimiza la cobertura antibacteriana contra diferentes productores de β-lactamasa, Ingeniería (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010
Proporcionado por la Universidad de Oxford
