"Las estrategias de Salmonella para sobrevivir son por excelencia. Con un aumento en la resistencia a los antimicrobianos en Salmonella, es simplemente imposible de erradicar", dice Dipshikha Chakravortty, profesora del Departamento de Microbiología y Biología Celular (MCB) del Instituto Indio de Ciencias (IISc). .

En un estudio reciente publicado en Redox Biology , ella y su equipo han identificado cómo la bacteria utiliza una molécula clave llamada espermidina para protegerse del ataque de la maquinaria de defensa del huésped. También descubrieron que un medicamento existente aprobado por la FDA puede reducir la producción de espermidina, debilitando la capacidad de la bacteria para causar infección.

Cuando Salmonella infecta a un huésped, es fagocitada por macrófagos, células que forman parte del sistema inmunológico del huésped. Después de la absorción, los macrófagos comienzan a aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) dentro de sí mismos. Esto crea un ambiente hostil para que las bacterias sobrevivan.

Una de las moléculas clave de las que parece depender Salmonella es una poliamina llamada espermidina. La bacteria no sólo sintetiza su propia espermidina, sino que también secuestra la maquinaria del huésped para producir más molécula.

En el estudio actual, los investigadores encontraron que la espermidina es crucial para que Salmonella se proteja del estrés oxidativo dentro de los macrófagos. La espermidina regula específicamente la expresión de una enzima llamada GspSA, que hace que la espermidina se una fuertemente a una proteína llamada glutatión (GSH). Este conjugado forma enlaces químicos con varias proteínas bacterianas, fortaleciéndolas y protegiéndolas durante el estrés oxidativo.

Los ratones infectados con Salmonella mutante que carecían de la capacidad de importar y producir espermidina mostraron tasas de supervivencia más altas en comparación con los infectados con Salmonella normal.

"La espermidina tanto de las bacterias como del huésped actúa como un arma poderosa para que Salmonella proteja contra las especies reactivas de oxígeno", explica Chakravortty.

Con esta revelación, el equipo comenzó a buscar fármacos que pudieran reducir los niveles de espermidina en el huésped.

El equipo se centró en la D, L-alfa-difluorometilornitina (DFMO), un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza ampliamente para el tratamiento de la tripanosomiasis africana humana. Descubrieron que DFMO bloquea irreversiblemente la ornitina descarboxilasa, una enzima involucrada en un paso clave de la vía de biosíntesis de espermidina en el huésped, reduciendo sus niveles y haciendo que las bacterias sean más vulnerables. Los ratones a los que se les administró el fármaco mostraron mejores tasas de supervivencia.

"Dado que nos dirigimos a la maquinaria huésped y no a las bacterias, ésta no evolucionará genéticamente", explica Abhilash Vijay Nair, ex doctor. estudiante de MCB y primer autor del artículo.

La DFMO también actúa sobre otra enzima llamada arginasa, que es responsable de garantizar que un aminoácido llamado arginina esté disponible para la síntesis de espermidina. Cuando se bloquea la arginasa, se sintetiza menos espermidina, lo que vuelve a hacer que las bacterias sean más susceptibles al estrés oxidativo.

Por lo tanto, DFMO es un candidato prometedor para el tratamiento de la salmonelosis, afirman los investigadores. En futuros estudios, intentarán identificar otros actores que podrían estar involucrados en el control de la síntesis de espermidina.