El transportador de noradrenalina, también conocido como transportador de norepinefrina (NET), es miembro de la familia de transportadores de monoaminas (MAT), que también incluye el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de dopamina (DAT). Estos transportadores regulan colectivamente las concentraciones de neurotransmisores en las sinapsis y mantienen el equilibrio de los neurotransmisores en el cuerpo.
Los MAT son los objetivos principales de los psicoestimulantes y antidepresivos, y la función anormal de NET está estrechamente relacionada con trastornos neuropsiquiátricos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
La función de las MAT está regulada por el colesterol y la oligomerización mediada por lípidos. Se ha descubierto que tanto NET como SERT están asociados con regiones ricas en colesterol en el tejido cerebral y en líneas celulares transfectadas.
El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) promueve la dimerización de NET y regula la salida de sustrato. Sin embargo, la información estructural limitada ha dificultado la comprensión de los modos de unión precisos de NET con sustratos y antidepresivos, los mecanismos de reconocimiento selectivo de antidepresivos por tres subtipos de MAT y los mecanismos precisos mediante los cuales el colesterol y los lípidos regulan la función de NET y su proceso de oligomerización. /P>
En un estudio publicado en Nature , un equipo de investigación dirigido por Eric H. Xu (Xu Huaqiang) y Yang Dehua del Instituto de Materia Médica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China, utilizando microscopía crioelectrónica de una sola partícula, obtuvo ocho estructuras de alta resolución del homodímero NET humano. .
Las estructuras obtenidas, como las primeras estructuras de alta resolución de NET humano de tipo salvaje de longitud completa, incluyeron la conformación ocluida unida con sustrato norepinefrina (NE), el estado apo sin sustrato unido y las conformaciones abiertas hacia afuera unidas con seis antidepresivos (nisoxetina, amitriptilina, maprotilina, nomifensina, tomoxetina y nefopam), con resoluciones que oscilan entre 2,9 y 3,4 angstrom.
Basándose en estas estructuras de alta resolución, los investigadores revelaron que NET forma un homodímero mediado por colesterol y lípidos en la interfaz, lo que representa un nuevo mecanismo de dimerización del transportador. También revelaron cómo se une el sustrato nativo norepinefrina en el bolsillo central de NET. Además, demostraron que las estructuras con seis antidepresivos diferentes ilustran modos de unión superpuestos pero distintos, lo que confiere selectividad de subtipo sobre otros transportadores de monoaminas.
Estos hallazgos, al mejorar significativamente la comprensión de la estructura, regulación e inhibición de NET, ayudarán al diseño de fármacos antidepresivos y terapias basadas en estructuras para enfermedades neuropsiquiátricas.
Las revelaciones sobre la interfaz única del homodímero NET y la regulación dependiente del colesterol son de interés para los campos de proteínas y transportadores de la membrana, y proporcionan una pista para el modelo de "balsa lipídica" de la membrana celular.
Más información: Heng Zhang et al, Dimerización y reconocimiento de antidepresivos en el transportador de noradrenalina, Naturaleza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07437-6
Información de la revista: Naturaleza
Proporcionado por la Academia China de Ciencias