Tener cromosomas adicionales suele ser un problema para un organismo y puede alterar el desarrollo o causar enfermedades. Pero algunas células se benefician. Por ejemplo, las células cancerosas o las levaduras patógenas pueden utilizar cromosomas adicionales para escapar del tratamiento y volverse resistentes a los medicamentos.
Un equipo de investigadores de la Charité—Universitätsmedizin Berlin ha descifrado ahora cómo las levaduras logran compensar el desequilibrio genético. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature podría generar nuevos enfoques para tratar tumores resistentes al tratamiento o infecciones fúngicas.
La típica célula humana sana tiene exactamente dos copias de 23 cromosomas, donde se almacena toda la información genética de la persona. Si ocurre un error durante la división celular, lo que resulta en tres o más copias de un cromosoma, eso es demasiado bueno. Los genes presentes en el cromosoma duplicado se "leen" con más frecuencia en general, por lo que sus productos (las proteínas) se acumulan hasta niveles anormales.
Esto puede alterar el desarrollo de un organismo, como en el caso de trisomías como el síndrome de Down, o hacer que un organismo sea inviable en primer lugar. Esto hace que la aneuploidía, el término médico para un número anormal de cromosomas, sea una causa frecuente de aborto espontáneo.
Pero, sorprendentemente, también hay células y organismos que han aprendido a afrontar el exceso de genes e incluso beneficiarse de él. Algunas células cancerosas, por ejemplo, pueden aprovechar cromosomas adicionales para defenderse mejor de los medicamentos antitumorales y seguir creciendo a pesar del tratamiento.
La aneuploidía también es muy común en las levaduras, un tipo de hongo unicelular:se estima que una quinta parte de todas las cepas naturales de levadura de panadería o de vino Saccharomyces cerevisiae tienen un conjunto anormal de cromosomas.
Los investigadores han estado estudiando durante años cómo estas células logran lidiar con los cromosomas adicionales. Un grupo de investigación dirigido por el Prof. Markus Ralser, director del Instituto de Bioquímica de Charité, ha descubierto un mecanismo de compensación hasta ahora desconocido basado en una especie de levadura.
"Pudimos demostrar que las células de levadura aneuploides naturales amortiguan la carga de proteínas dañinas al intercambiar todas las proteínas más rápido", explica Ralser.
Para su estudio, los investigadores compararon cepas de levadura "genéticamente sanas" con cepas en las que se indujo aneuploidía en un laboratorio y otras que habían sido aisladas de una amplia variedad de nichos ambientales en todo el mundo y tenían números anormales de cromosomas por naturaleza. A diferencia de las cepas cultivadas en laboratorio, las naturales tuvieron más tiempo para acostumbrarse al exceso de cromosomas.
Para cada una de las aproximadamente 800 cepas estudiadas, los investigadores determinaron la actividad de los genes y la cantidad de todas las proteínas. Para ello, utilizaron espectrometría de masas, un método que se puede utilizar para medir cientos de proteínas de una sola muestra.
El análisis de estas grandes cantidades de datos mostró que la mayoría de las cepas que habían sido aneuploides durante mucho tiempo habían compensado las proteínas codificadas por el cromosoma extra, lo que significa que estas proteínas estaban presentes en niveles más similares a los de las levaduras sanas.
Luego, el equipo estudió cómo las levaduras lograban esto. "Nuestros datos muestran que un sistema llamado sistema proteosoma se activa, lo que significa que la maquinaria de reciclaje celular es más activa", explica la Dra. Julia Münzner, primera autora del estudio, que trabaja en el Instituto de Bioquímica de Charité.
"Por lo tanto, las células con cromosomas adicionales funcionan a toda velocidad, produciendo mucho, pero también son más rápidas a la hora de descomponer esos productos".
Eso reduce el volumen de proteínas adicionales, aunque la renovación de otras proteínas también es más rápida. Los investigadores sospechan que las células tienen otra forma de estabilizar las proteínas que no están en exceso para no ser diezmadas demasiado.
Los investigadores esperan que los nuevos hallazgos puedan utilizarse como un enfoque para combatir los tumores resistentes al tratamiento y las infecciones fúngicas. Al igual que las células cancerosas, las levaduras patógenas como Candida albicans también pueden volverse resistentes a los medicamentos si tienen cromosomas adicionales. Las infecciones por hongos que ya no se pueden tratar pueden ser mortales.
"Por ejemplo, sería posible utilizar medicamentos para ralentizar la descomposición de las proteínas en las células, de modo que éstas volvieran a tener que lidiar con una carga proteica elevada", afirma Ralser.
"Esa podría ser una forma de prevenir la resistencia al tratamiento". Para que este enfoque funcione, las células cancerosas y las levaduras patógenas tendrían que aplicar un principio similar al encontrado en Saccharomyces cerevisiae para tolerar la aneuploidía. Descubrirlo es el próximo objetivo del grupo de investigación.
Más información: Julia Muenzner et al, La diversidad del proteoma natural vincula la tolerancia a la aneuploidía con el recambio de proteínas, Naturaleza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07442-9
Información de la revista: Naturaleza
Proporcionado por Charité - Universitätsmedizin Berlin
