Dicen que la vida viene sin manual de instrucciones, pero eso no es del todo cierto. Cada célula de nuestro cuerpo vive de acuerdo con las instrucciones emitidas por su ADN en forma de moléculas de ARN. Recientemente, el ARN se convirtió en el centro de atención como la base de las vacunas innovadoras contra el COVID-19, pero todavía falta mucho conocimiento fundamental sobre esta molécula vital, por ejemplo, cómo logra abrirse camino en la célula hasta un lugar designado. Investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann ahora han descubierto un sistema de "código postal" celular que asegura que todo el ARN llegue al lugar correcto, justo a tiempo.

Después de que los ARN se producen en el núcleo, algunos permanecen allí para regular la expresión génica, pero la mayoría, especialmente los que llevan las recetas de las proteínas, están programados para dejar el núcleo hacia el citoplasma, donde se fabrican las proteínas. Estudios previos que tenían como objetivo aclarar cómo los ARN llegan a sus ubicaciones asignadas habían producido resultados contradictorios. Algunos sugirieron que las rutas de las moléculas de ARN lineales en forma de cuerda pueden estar dictadas por la información contenida en sus extremos sueltos. Sin embargo, algunos ARN son circulares y obviamente no tienen extremos. Otros estudios encontraron indicios de que ciertos segmentos cortos dentro de las moléculas de ARN podrían funcionar como códigos postales, definiendo la vecindad en la célula a la que pertenece cada ARN, pero diferentes estudios informaron sobre diferentes códigos postales y hubo una comprensión limitada de cómo podrían funcionar dichos códigos postales.

La estudiante de investigación Maya Ron y el profesor Igor Ulitsky, ambos de los Departamentos de Inmunología y Biología Regenerativa y Neurociencia Molecular del Instituto Weizmann de Ciencias, probaron la hipótesis del código postal utilizando una técnica conocida como "ensayo de ARN paralelo masivo", desarrollado en parte en el laboratorio de Ulitsky . La técnica permite estudiar miles de ARN diferentes simultáneamente, obteniendo resultados en días en lugar de los años que antes hubiera llevado estudiar estos mismos ARN uno por uno. Los científicos insertaron miles de segmentos de ARN diferentes en varias moléculas de ARN "huésped", lineales o circulares, copias de las cuales luego se introdujeron en millones de células. Después de separar el núcleo del citoplasma de estas células, los investigadores pudieron saber dónde habían terminado sus ARN.

Después de investigar unos 8.000 segmentos genéticos de esta manera, Ron y Ulitsky descubrieron que varias docenas de ellos sirven como códigos postales. Estos códigos postales instruyen a algunos ARN para que permanezcan en el núcleo, les dicen a otros que se muevan al citoplasma de inmediato y a otros más para que hagan este movimiento solo después de permanecer en el núcleo por un tiempo. Los investigadores también descubrieron varias proteínas que sirven como "empleados postales" cuyo trabajo es unirse a los ARN, "leer" sus códigos postales y enviar los ARN a las ubicaciones codificadas allí.

Sorprendentemente, hubo una división clara entre los ARN lineales y circulares dentro de este "sistema postal". Para empezar, el mismo código postal podría asignar un ARN a una ubicación diferente, dependiendo de si era lineal o circular. Además, dos conjuntos de empleados postales realizaron la clasificación, uno para los ARN lineales y otro para el circular. De hecho, cada uno de los empleados emitió su propio tipo específico de instrucciones. Por ejemplo, una proteína, llamada IGF2BP1, se unía principalmente a los ARN lineales, promoviendo su exportación desde el núcleo. Otro, llamado SRSF1, se especializó en dirigir los ARN circulares para que permanezcan en el núcleo. Cuando los científicos bloquearon la actividad de proteínas individuales, los ARN clasificados por cada uno de estos empleados postales no lograron llegar a las ubicaciones correctas en la célula.

Además de arrojar nueva luz sobre el funcionamiento del genoma, estos hallazgos pueden resultar útiles en el diseño de terapias basadas en ARN. "Muchas compañías ahora están desarrollando ARN para usarlos como medicamentos o vacunas", dice Ulitsky. "Comprender cómo llegan a sus ubicaciones en la célula puede ayudar a diseñar ARN artificiales con las propiedades deseadas. Por ejemplo, si queremos que un fármaco de ARN produzca grandes cantidades de cierta proteína, puede diseñarse para que pase la mayor parte del tiempo en el citoplasma. , donde se puede producir esta proteína".

Los hallazgos del estudio pueden ser particularmente valiosos para el uso de ARN circulares, que se han convertido en el foco de la investigación hace relativamente poco tiempo y que se conocen menos que los ARN lineales.

"En la naturaleza, solo un pequeño porcentaje de los ARN son circulares, pero son más estables que los lineales y, por lo tanto, se utilizan cada vez más en el diseño de fármacos", explica Ron.