La malaria es una enfermedad parasitaria que se transmite entre humanos a través de la mordedura de la hembra. anofeles mosquito. Endémica en grandes zonas tropicales, Plasmodium falciparum mata a más de 500.000 personas al año, aproximadamente el 80% de los cuales son niños menores de cinco años. Aunque las estrategias terapéuticas se han implementado durante mucho tiempo, hasta ahora han seguido siendo moderadamente eficaces. Al identificar dos proteasas esenciales para la supervivencia y diseminación del parásito, así como una molécula capaz de inhibirlas, investigadores de las Universidades de Ginebra (UNIGE), Suiza, y Berna (UNIBE) aportan una nueva esperanza en la lucha contra la malaria. Su descubrimiento podría conducir al desarrollo de fármacos que bloqueen no solo el desarrollo del parásito en los seres humanos, pero también la transmisión de humano a mosquito y viceversa. Estos resultados fundamentales se pueden leer en Ciencias .

La malaria generalmente causa oleadas de fiebre y puede provocar complicaciones graves y causar la muerte principalmente en niños pequeños cuyos sistemas inmunológicos aún no están armados para combatir eficazmente el parásito. Los medicamentos disponibles no lograron controlar la enfermedad por dos razones principales:la aparición de resistencias, y el hecho de que su acción se limita a las formas del parásito que proliferan en la sangre de sus víctimas humanas sin bloquear la transmisión de la enfermedad. En efecto, las personas que viven en áreas endémicas desarrollan inmunidad natural; cuando está infectado con el parásito, solo padecen síntomas leves. Sin embargo, cuando vuelve a ser picado por un mosquito, pueden transmitir el parásito incluso si se tratan contra la malaria, permitiendo que la enfermedad se propague más. Para erradicar la malaria, Por lo tanto, es necesario desarrollar moléculas que se dirijan no solo a las formas sanguíneas del parásito, sino también las formas responsables de la transmisión a los mosquitos, así como las formas del hígado, a medida que el parásito atraviesa el hígado antes de penetrar en las células sanguíneas.

Atrapando al parásito

Dirigido por el profesor Dominique Soldati-Favre, microbiólogo de la Facultad de Medicina de UNIGE, un equipo de investigadores descubrió nuevos objetivos de intervención. "Plasmodium es un parásito intracelular obligado, lo que significa que su supervivencia y propagación dependen fundamentalmente de la capacidad del parásito para entrar y salir de las células huésped. Al observar más de cerca las proteasas aspárticas, hemos descubierto que dos de estas enzimas son críticas para la invasión del parásito y la salida de las células huésped infectadas. " ella explica.

Las proteasas actúan como tijeras moleculares y escinden las proteínas como una forma de controlar su activación. Una de las dos proteasas identificadas por los científicos de Ginebra es esencial para la maduración de los factores implicados en la perforación de la membrana plasmática de las células infectadas y su salida. El segundo actúa sobre las adhesinas necesarias para invadir las células huésped. Por tanto, estas dos proteasas son elementos clave para la supervivencia y propagación de Plasmodium.

" Plasmodium tiene un ciclo de vida muy complejo y se encuentra con diferentes células huésped, ya sea en la sangre, hígado o incluso en el intestino del mosquito. Sorprendentemente, utiliza las mismas dos proteasas aspárticas en cada uno de estos pasos ", afirma Volker Heussler, profesor del Instituto de Biología Celular de la Universidad de Berna y coautor del estudio. "Al llegar a varios lugares a la vez, esperamos luchar contra la enfermedad en los seres humanos, sino también para interrumpir la transmisión al mosquito, que es la única forma de controlar eficazmente la enfermedad ".

Un inhibidor potente que no es propenso a desarrollar resistencia en el parásito.

Hace unos pocos años, Se realizaron varios estudios sobre inhibidores de otras aspartil proteasas que degradan la hemoglobina. pero estos inhibidores se abandonaron debido al potencial terapéutico limitado de esta vía. Hoy dia, estas moléculas están demostrando ser muy interesantes:"Hemos reexaminado estos inhibidores a la luz de nuestro descubrimiento, "informa Mathieu Brochet, profesor de la Facultad de Medicina UNIGE, "y uno de ellos demostró ser particularmente eficaz para bloquear las dos proteasas que identificamos". Además, Dominique Soldati-Favre revela que "no pudimos seleccionar parásitos resistentes al inhibidor, lo que significa que podríamos sortear uno de los mayores desafíos en la lucha contra la malaria. En efecto, Dado que este inhibidor bloquea dos enzimas en lugar de solo una, la probabilidad de que ambos desarrollen resistencia al mismo tiempo es estadísticamente extremadamente baja ".

Estos hallazgos descubren así un talón de Aquiles de Plasmodium . Con el apoyo de la Fundación Carigest, la Swiss National Science Foundation y la empresa biofarmacéutica Actelion, podrían marcar un punto de inflexión en la lucha contra la malaria, siempre que estos resultados se traduzcan en estrategias terapéuticas adaptadas a los países más afectados por la malaria.

Estos resultados también son relevantes en el panorama más amplio del control de parásitos: Plasmodium Pertenece al filo de Apicomplexa, un grupo de parásitos con la capacidad de infectar un amplio espectro de huéspedes que incluye patógenos tanto para humanos como para animales. El mismo mecanismo se conserva en otros patógenos Apicomplexa, como muestran resultados similares obtenidos con el parásito responsable de la toxoplasmosis, Toxoplasma gondii , que fueron reportados recientemente en eLife por el equipo de Ginebra.