El punto de partida de la investigación fue la búsqueda de factores del huésped, que son necesarios para que los virus de ARN como el SARS-CoV-2 se repliquen. Para este propósito, se utilizaron pantallas de eliminación de CRISPR/Cas de todo el genoma en cultivos de células humanas para investigar qué células sobreviven después de la infección con ciertos virus.

"En otras palabras, en el cultivo celular, apagamos prácticamente todos los genes del genoma al menos una vez y luego analizamos qué gen desactivado hace que las células sobrevivan a pesar de la infección viral, porque los virus no pueden replicarse", explica la profesora Sabrina Jabs. del Instituto de Biología Molecular Clínica (IKMB) de la Universidad de Kiel (CAU) y del Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

De esta manera, Jabs, junto con grupos de trabajo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, EE. UU., así como del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf (UKE), no solo encontraron importantes factores del huésped para las infecciones virales, sino que también descubrieron una proteína:llamado LYSET, cuya función se desconocía anteriormente. Es crucial para el correcto funcionamiento de los lisosomas y permite conocer el desarrollo de un raro trastorno de almacenamiento lisosomal. El estudio se ha publicado ahora en la revista Science , junto con otro estudio que ha encontrado el mismo gen sobre la base de un enfoque de investigación diferente.

"Hace aproximadamente un año, nos enteramos del otro estudio dirigido por el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg, intercambiamos datos y decidimos enviar el trabajo a Science juntos, en lugar de competir para ser los primeros en publicar el descubrimiento en competencia. entre sí. Las publicaciones se complementan entre sí, por lo que la publicación coordinada tenía sentido", dijo Jabs, quien también es coautor de la segunda publicación.

LYSET es esencial para el transporte de enzimas solubles a los lisosomas

Los lisosomas son importantes lugares de degradación dentro de las células. Contienen una multitud de enzimas para "digerir" tanto el material celular como el no celular. Un mal funcionamiento hace que los materiales (de almacenamiento) se acumulen dentro de la celda. Esta es la causa del daño clínico grave en pacientes con trastornos de almacenamiento lisosomal, un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias. "Nuestro trabajo identificó a LYSET como un regulador esencial para un mecanismo de transporte fundamentalmente importante dentro de la célula. Las mutaciones en el gen LYSET están asociadas con un raro trastorno de almacenamiento lisosomal", dijo Jabs.

En las células que carecen de LYSET, el transporte de enzimas a los lisosomas se ve gravemente interrumpido. Además de la pérdida de función de los lisosomas, la desactivación de LYSET también evita que ciertos virus causen daños dentro de la célula. El descubrimiento de este nuevo componente de un mecanismo de transporte que es importante para la biología celular proporciona información fundamental sobre la fisiología celular, que es relevante para las enfermedades hereditarias humanas y, al mismo tiempo, también para las infecciones virales. En la segunda Ciencia publicación de grupos de trabajo de Heidelberg y Viena, también se demostró la importancia de LYSET para el crecimiento de células tumorales.

Punto de partida para futuras investigaciones

Dado que la proteína LYSET no se había caracterizado previamente, en el futuro se realizarán una serie de estudios para investigar más a fondo sus funciones. Por ejemplo, una pregunta es si una mutación en el gen LYSET es realmente la causa de la mucolipidosis (ML), una enfermedad metabólica hereditaria grave. El gen de la enfermedad es desconocido en alrededor del 10 por ciento de los niños a los que se les diagnostica clínicamente mucolipidosis.

Según Jabs, "podríamos ahora analizar biomuestras de estos pacientes para determinar si hay una mutación en el gen LYSET. También estamos interesados ​​en las características estructurales de LYSET que pueden ayudarnos a comprender mejor cómo funciona. El temporal la inhibición de LYSET y el mecanismo de transporte de enzimas lisosomales podría usarse como un enfoque terapéutico para suprimir el crecimiento de ciertos tumores y prevenir infecciones virales". + Explora más

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