En el verano y el otoño de 2019, algunos pacientes con cáncer experimentaron interrupciones en su tratamiento. La razón fue la escasez de los medicamentos vinblastina y vincristina, medicamentos quimioterapéuticos esenciales para varios tipos de cáncer.

No existen alternativas a estos medicamentos que se aíslan de las hojas de la planta de bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus. Dos ingredientes activos de la planta, vindolina y catarantina, juntos forman vinblastina, que inhibe la división de las células cancerosas.

Aunque la planta es común, se necesitan más de 2000 kg de hojas secas para producir 1 g de vinblastina. La escasez de 2019 que se prolongó hasta 2021 se debió principalmente a retrasos en el suministro de estos ingredientes.

Un equipo internacional interdisciplinario de científicos dirigido por investigadores de la DTU ha modificado genéticamente una levadura para producir vindolina y catarantina. También han conseguido purificar y acoplar los dos precursores para formar vinblastina. Por lo tanto, se ha descubierto un nuevo enfoque sintético para fabricar estos medicamentos. Sus resultados se publican hoy en la revista Nature .

La investigación puede resultar en nuevas fuentes de vindolina, catarantina y otros alcaloides que son totalmente independientes de los factores que afectan la agricultura, como las enfermedades de las plantas y los desastres naturales. Dado que los ingredientes esenciales para fabricar estos compuestos son la levadura de panadería y sustratos renovables simples como azúcares y aminoácidos, la producción también es menos vulnerable a las pandemias y los desafíos logísticos globales, según el investigador principal de DTU Biosustain, Jie Zhang, autor principal del nuevo papel:

"En los últimos años, hemos visto varios incidentes de escasez de estos medicamentos en el mercado. Están ocurriendo con más frecuencia y lo más probable es que vuelvan a ocurrir en el futuro. Por supuesto, prevemos establecer nuevas cadenas de suministro para estas y otras moléculas. Este resultado es una prueba de concepto, y todavía queda un largo camino por recorrer en términos de ampliación y optimización adicional de la fábrica de células para producir los ingredientes de manera rentable".

La posible nueva cadena de suministro de medicamentos contra el cáncer

Además de ser el primer estudio que demuestra una cadena de suministro completamente nueva para estos medicamentos esenciales contra el cáncer, el estudio muestra la ruta biosintética más larga, o "línea de ensamblaje", insertada en una fábrica de células microbianas. Según Jie Zhang, este último es un resultado prometedor en sí mismo.

La vinblastina pertenece a los llamados alcaloides de indol monoterpénicos, en resumen, MIA. Los MIA son biológicamente muy activos y útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Sin embargo, son moléculas muy complejas y, por tanto, difíciles de producir sintéticamente. Este estudio tuvo como objetivo demostrar que los investigadores podían hacerlo.

"Para demostrar la viabilidad de la fabricación microbiana de todos los MIA, elegimos uno de los productos químicos más complejos conocidos por la química de las plantas. No conocíamos la ruta completa necesaria para producir vinblastina cuando comenzamos en 2015. Tampoco sabíamos de la escasez que enfrenta la sociedad. Era el camino más largo que conocíamos, y sabíamos que probablemente codificaba reacciones enzimáticas de 30 y tantos. El gran desafío era cómo programar una sola célula de levadura con más de 30 pasos y aún así garantizar que la célula reprogramada funcionaría según fuera necesario sin dejar de ser capaz de sostenerse a sí mismo. Ese fue el principal desafío y la mayor parte de nuestra investigación. No fue nada sencillo", dice Jie Zhang.

Michael Krogh Jensen, investigador principal de DTU y uno de los autores correspondientes del estudio, agrega:"Debemos colocar el 'personal' adecuado en la línea de ensamblaje de la célula. También necesitamos la complementación de otras líneas de ensamblaje que ya están en la célula de levadura para hacer funciona sin problemas. Necesitamos lo que se llama cofactores. También debe asegurarse de que, al mismo tiempo, el material de partida esté en su lugar para otras funciones esenciales en la célula".

El equipo realizó cincuenta y seis ediciones genéticas para programar la vía biosintética de 31 pasos en la levadura de panadería. Aunque el trabajo fue difícil y se necesita más trabajo, los autores esperan que las células de levadura sean una plataforma escalable para producir más de 3000 MIA naturales y millones de análogos nuevos en la naturaleza en el futuro.

"En este proyecto, buscábamos nuevas formas de fabricar química compleja esencial para la salud humana, aunque la tecnología también puede ser útil en la agricultura y las ciencias de los materiales. La biotecnología ofrece algo emocionante porque la síntesis química es difícil de escalar y los recursos naturales son finitos. "Creemos que se necesita un tercer enfoque:la fermentación o la fabricación de células completas. Las líneas de ensamblaje conocidas en la naturaleza se conectan a las células microbianas y permiten que las células produzcan algunos de estos compuestos químicos complejos", dice Michael Krogh Jensen.

Según los autores, entre los muchos nuevos MIA esenciales que ahora se pueden producir en base a su nueva plataforma se encuentran los fármacos quimioterapéuticos vincristina, irinotecán y topotecán. Todos los cuales también están en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud junto con la vinblastina.

La investigación subraya aún más los desarrollos recientes dentro de la biología sintética, donde la levadura modificada se utiliza para la producción de medicamentos. Otras moléculas que las fábricas de células ahora pueden producir incluyen medicamentos potenciales para tratar el cáncer, el dolor, la malaria y la enfermedad de Parkinson.

La producción de medicamentos que de otro modo se obtendrían de plantas en fermentadores a escala industrial utilizando sustratos baratos y renovables puede aliviar la escasez futura y crear una economía más sostenible independiente de organismos cultivados o raros.

El autor para correspondencia Jay D. Keasling, profesor de ingeniería química y biomolecular en la Universidad de California, Berkeley y director científico de DTU Biosustain, ha sido durante mucho tiempo un pionero de la biología sintética en su uso para producir moléculas esenciales. Caso en cuestión:en 2003, diseñó con éxito la bacteria E. coli para producir un precursor de la artemisinina, un fármaco contra la malaria. Más tarde, diseñaría toda la vía en células de levadura, al igual que las células de levadura ahora se pueden usar para producir vindolina y catarantina.

"La ruta metabólica que construimos en la levadura es la ruta biosintética más larga que jamás se haya reconstituido en un microorganismo. Este trabajo demuestra que se pueden tomar rutas metabólicas muy largas y complicadas de casi cualquier organismo y reconstituirlas en la levadura para suministrar la terapéutica tan necesaria que son demasiado complicados de sintetizar usando química sintética. Debido a que la levadura es inherentemente escalable, esta levadura diseñada podría algún día suministrar vinblastina, así como otras 3000 moléculas relacionadas en esta familia de productos naturales. Esto no solo aumentará el suministro y reducirá el costo de estos productos para los consumidores, pero la producción también es respetuosa con el medio ambiente porque elimina la necesidad de cosechar plantas a veces raras de ecosistemas sensibles para obtener las moléculas". + Explora más

Una investigación histórica sobre la vincapervinca de Madagascar descubre un camino hacia medicamentos contra el cáncer