El virus de la hepatitis B (VHB) es responsable de una de las enfermedades infecciosas más graves y frecuentes. Transmitido a través de fluidos biológicos, ataca las células del hígado. La forma crónica de la enfermedad puede provocar complicaciones graves, como cirrosis y cáncer de hígado. No existe un tratamiento eficaz para la forma crónica de la enfermedad, que solo puede prevenirse mediante la vacunación. Tras identificar un complejo proteico clave que está activo cuando nuestro cuerpo está infectado por el virus, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ha descifrado el funcionamiento preciso de este mecanismo protector, abriendo el camino a nuevas dianas terapéuticas. Estos resultados se pueden leer en la revista Nature Structural &Molecular Biology .

La hepatitis B es la forma más común de hepatitis. Es una enfermedad viral causada por el virus de la hepatitis B. Se transmite principalmente sexualmente o se transfiere a través de la sangre. Es hasta 100 veces más contagioso que el VIH. Al infectar las células del hígado, este virus provoca una inflamación transitoria de este órgano que también puede evolucionar hacia una infección crónica. Esto puede derivar en patologías graves, como cirrosis o cáncer de hígado. Se estima que cerca de 1 millón de personas mueren cada año a causa de esta enfermedad en todo el mundo. No existe un tratamiento definitivo para la hepatitis B crónica. La única forma de prevenirla es vacunarse antes de que aparezca la enfermedad.

En 2016, un equipo de UNIGE dirigido por Michel Strubin, profesor asociado en el Departamento de Microbiología y Medicina Molecular y en el Centro de Investigación de Inflamación de Ginebra en la Facultad de Medicina de UNIGE, reveló un mecanismo que es crucial para comprender esta enfermedad:cuando nuestro el sistema inmunitario se defiende de él, un complejo —un conjunto interdependiente— de seis proteínas llamado SMC5/6, presente en nuestras células, detecta el ADN viral y lo bloquea. Luego, el virus contraataca y produce una proteína específica, la proteína X. Esta proteína ingresa a la célula y degrada SMC5/6, que ya no puede desempeñar su función de centinela.

Un mecanismo de tres pasos

Antes de este descubrimiento, se desconocía la función antiviral de SMC5/6. Solo se identificó como un complejo clave para el mantenimiento estructural de nuestros cromosomas. Hoy, el equipo de Michel Strubin ha hecho un nuevo avance. En un estudio reciente, realizado en colaboración con la compañía farmacéutica estadounidense Gilead Sciences, los investigadores de UNIGE identificaron los tres pasos y las proteínas específicas necesarias para que SMC5/6 desempeñe su función antiviral.

"En el primer paso, una proteína del complejo SMC5/6 detecta el ADN del virus y lo atrapa", explica Fabien Abdul, asistente principal de investigación y docencia en el Departamento de Microbiología y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de UNIGE y primer autor del estudio. "Luego, una segunda proteína del complejo, SLF2, lleva el ADN atrapado del virus a un subcompartimento del núcleo de la célula atacada, llamado cuerpo de LMP. Una tercera proteína, Nse2, entra en juego e inhibe el cromosoma del virus."

Como SMC es una gran familia de complejos de proteínas, los investigadores también querían saber si otros miembros de esta familia podían unirse al ADN viral de la hepatitis B. "Descubrimos que esta competencia era exclusiva de SMC5/6", dice Fabien Abdul.

Hacia nuevas dianas terapéuticas

Para lograr estos resultados, el equipo de investigación trabajó en cultivos celulares in vitro. “Utilizamos técnicas de biología molecular y más concretamente unas tijeras genéticas llamadas CRISPR-Cas9. Esta herramienta nos permitió cortar las hebras de ADN dentro de las células y así eliminar o modificar el gen que codifica para cada proteína que constituye el complejo SMC5/6. Gracias a esta técnica , pudimos hacer desaparecer una u otra de las proteínas y así entender sus respectivas funciones dentro del complejo”, explica Michel Strubin, último autor del estudio. Con base en estas observaciones, se pudieron establecer los tres pasos del mecanismo antiviral.

Este descubrimiento proporciona una mejor comprensión de cómo funciona el complejo durante su acción antiviral. Por lo tanto, podría allanar el camino para la identificación de nuevas dianas terapéuticas para combatir el virus de la hepatitis B. “La próxima etapa de investigación consistirá en descifrar mejor el mecanismo de inhibición del virus en el subcompartimento del núcleo celular”, indica Aurélie Diman, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Michel Strubin. También habrá que trabajar en la proteína X, cuyo papel fue identificado por los investigadores de la UNIGE en 2016, para comprender mejor el mecanismo de contraataque de la hepatitis B contra la actividad antiviral del celular SMC5/6. + Explora más

Contraataque del virus de la hepatitis B