Un equipo de investigación dirigido por un científico de la Universidad de Massachusetts Amherst ha realizado un importante descubrimiento genético que arroja luz sobre el uso del fármaco caspofungina para tratar una infección fúngica mortal, Aspergillus fumigatus, que mata a unas 100.000 personas gravemente inmunodeprimidas cada año.

Por lo general, las personas sanas inhalan entre 50 y 100 esporas de A. fumigatus todos los días cuando están al aire libre. "Nuestro cuerpo hace un gran trabajo identificándolos y destruyéndolos", dice John Gibbons, profesor asociado de ciencia de los alimentos de UMass Amherst, cuyo laboratorio de genómica microbiana estudia el hongo.

Pero en personas con sistemas inmunitarios comprometidos por el tratamiento del cáncer, trasplantes de órganos, VIH, COVID-19 y otras afecciones, A. fumigatus puede causar "una infección realmente desagradable, aspergilosis pulmonar invasiva, con una tasa de mortalidad del 50 %", dice Gibbons. "Y hay una forma limitada de tratar estas infecciones".

Para complicar las cosas, cuando se administra en altas concentraciones como tratamiento para una infección por A. fumigatus, el fármaco antimicótico a veces crea un "efecto paradójico de caspofungina" [CPE], que aumenta el crecimiento del hongo en lugar de erradicarlo.

En una investigación publicada en la revista Microbiology Spectrum , el autor principal Gibbons, Shu Zhao, exestudiante de posgrado en el laboratorio de Gibbons, y sus colegas describen un primer paso importante en el esfuerzo por comprender cuándo y por qué el tratamiento con caspofungina podría ser más dañino que beneficioso. El equipo, que incluye a científicos de la Universidad de Vanderbilt, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee y la Universidad de São Paolo en Brasil, completó la primera identificación genómica y molecular de dos genes que contribuyen al efecto paradójico en A. fumigatus.

"Este es uno de los primeros estudios en aplicar el análisis de asociación de todo el genoma (GWA) para identificar los genes implicados en un fenotipo de Aspergillus fumigatus", afirma el documento.

El equipo secuenció el genoma de 67 muestras clínicas, aproximadamente la mitad de las cuales tenían CPE, detectó diferencias genéticas entre los grupos y luego utilizó GWA, un método estadístico, para determinar cómo estas variantes genéticas se asocian con patrones de crecimiento en altas concentraciones de caspofungina. "Identificamos algunos genes candidatos que pensamos que podrían contribuir a este efecto paradójico", dice Gibbons.

Luego, los científicos utilizaron la tecnología de ingeniería genética, CRISPR, para eliminar esos genes candidatos del genoma, creando mutantes de eliminación de genes y permitiendo a los investigadores determinar que dos de los genes estaban involucrados en el efecto paradójico.

"Parece que hay muchos genes y muchas variantes genéticas que contribuyen a este fenotipo", dice Gibbons. "Aún no hemos terminado. Una idea es que potencialmente podríamos generar nuevos objetivos farmacológicos si encontramos la colección completa de genes. Todavía no entendemos los mecanismos".

En última instancia, el equipo espera poder utilizar la secuenciación del ADN para comprender la base genética de diferentes fenotipos en general y predecir los beneficios clínicos si una muestra de un paciente de A. fumigatus tiene un genotipo asociado con el efecto paradójico.

"Esa sería una herramienta importante que realmente podría mejorar el tratamiento", dice Gibbons. + Explora más

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