En el bullicioso entorno de la celda, las proteínas se encuentran entre sí por miles. A pesar del bullicio, cada uno logra interactuar de forma selectiva con los socios adecuados, gracias a regiones de contacto específicas en su superficie que aún son mucho más misteriosas de lo que cabría esperar, dadas décadas de investigación sobre la estructura y función de las proteínas.

Ahora, Los científicos del Instituto Salk han desarrollado un nuevo método para descubrir qué contactos superficiales de las proteínas son fundamentales para estas interacciones celulares. El nuevo enfoque muestra que se pueden descubrir nuevas funciones esenciales incluso para proteínas bien estudiadas, y tiene implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos terapéuticos, que depende en gran medida de cómo las drogas interactúan físicamente con sus objetivos celulares. El documento apareció en la primera versión en línea de Genética a finales de noviembre, y está programado para su publicación en la edición impresa de enero de la revista.

"Este artículo ilustra el poder de esta metodología, "dice la autora principal Vicki Lundblad, titular de la Cátedra Ralph S. y Becky O'Conner. "No solo puede identificar actividades previamente desconocidas para una proteína, pero también puede identificar los aminoácidos exactos en la superficie de una proteína que realizan estas nuevas funciones ".

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas. Su disposición lineal específica determina la identidad de una proteína, y grupos de ellos en la superficie de la proteína sirven como contactos, regulando cómo esa proteína interactúa con otras proteínas y moléculas. Lundblad y sus colegas sospecharon que, a pesar de décadas de trabajo para descifrar los misterios de las proteínas, la extensión de este panorama regulador en la superficie de las proteínas había permanecido en su mayor parte inexplorada. Hace mucho tiempo, su grupo descubrió inesperadamente uno de esos grupos de aminoácidos reguladores, mientras busca uno por uno a través de 300, 000 células de levadura mutantes. Aunque ese trabajo abrió una nueva área de investigación en el campo de la biología de los telómeros, Lundblad estaba decidido a encontrar una metodología más sólida que pudiera descubrir rápidamente muchas más de estas superficies de proteínas inexploradas.

Entra John Lubin, ahora estudiante de doctorado en el laboratorio de Lundblad, quien comenzó a trabajar con ella como estudiante.

"Mi tarea consistía en averiguar cómo buscar entre 30 células de levadura mutantes, en lugar de 300, 000, para descubrir nuevas actividades para una proteína, "dice Lubin, co-primer autor del artículo. Timothy Tucey, el otro co-primer autor, fue investigador postdoctoral en el grupo de Lundblad, y ahora está en la Universidad de Monash.

Juntos recurrieron a una proteína llamada Est1, que Lundblad había descubierto en la levadura como investigador postdoctoral en 1989. Est1 es una subunidad de una proteína (una enzima) llamada telomerasa, que evita que las tapas protectoras de los extremos de los cromosomas (conocidas como telómeros) se acorten demasiado. Como la primera subunidad de la telomerasa en ser descubierta, Est1 ha sido objeto de un estudio intensivo por parte de numerosos grupos de investigación.

El enfoque del equipo de Salk implicó la introducción de un pequeño pero personalizado, conjunto de mutaciones en células de levadura que interrumpirían selectivamente los contactos de superficie en la proteína Est1 de las células. Luego, el equipo analizó las células para ver qué efecto, Si alguna, las diversas mutaciones tenían. Las anomalías que resultan de una mutación específica sugerirían cuál fue el papel de la versión no mutada. Para hacerlo usaron un truco genético, inundando las células con cada proteína mutante, y buscando la proteína mutante rara que podría interferir con la función celular, ya que su trabajo anterior había demostrado que esto se dirigiría preferentemente a la superficie de la proteína.

El equipo de Lundblad descubrió cuatro funciones para Est1 a través de este enfoque. Deterioro de cualquiera de estas cuatro funciones por mutaciones en los aminoácidos de superficie de Est1, los científicos encontraron, resultó en células que tenían telómeros críticamente cortos, indicando roles específicos para los contactos Est1 en el complejo de telomerasa.

"Lo que nos entusiasma de esta técnica es que se puede aplicar a numerosas proteínas, "dice Lundblad." En particular, muchos medicamentos terapéuticos dependen de poder acceder a una ubicación muy específica en una superficie de proteína, que sospechamos que se puede descubrir con este método ".

Usando este enfoque, su equipo ya ha descubierto nuevas funciones para un conjunto de proteínas que regulan la estabilidad del genoma, y también ha solicitado subvenciones que financian la investigación de objetivos farmacológicos.